Растения с антителами животных и другие новости недели

Митохондрии

1. Пересадка митохондрий может помочь пациентам с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса, говорится в статье канадских исследователей, опубликованной в Scientific Reports. Дистрофия Фукса — наследственное заболевание, которое характеризуется быстрой гибелью эндотелиальных клеток роговицы. Когда эндотелий больше не может выполнять свою функцию, развивается отек роговицы, и человек теряет зрение. Лечение одно — пересадка роговицы. В предыдущем исследовании авторы показали, что в патогенезе дистрофии Фукса играют роль окислительный стресс и дисфункция митохондрий. Поэтому они решили внедрить в эксплантаты эндотелия роговицы, полученные от пациентов с дистрофией Фукса, экзогенные митохондрии. Это уменьшило окислительный стресс и митофагию, увеличило потенциал митохондриальных мембран, а апоптоз снизился с 57% до 12%. По мнению ученых, трансплантация митохондрий может стать перспективной терапевтической стратегией.

2. Активация покоящихся стволовых нервных клеток в мозге взрослых мышей зависит от метаболизма митохондрий, сообщают швейцарские исследователи в журнале Science. Ученые обнаружили механизм, который может разбудить спящие стволовые клетки в мозге. Митохондриальный транспортер пирувата (MPC) — белковый комплекс, который регулирует переход между гликолитическим и окислительным метаболизмом. Он переносит пируват в митохондрии и связывает цитозольный гликолиз с циклом трикарбоновой кислоты и окислительным фосфорилированием. В покоящихся нейронных стволовых клетках MPC активно экспрессируется. Авторы попробовали фармакологически ингибировать MPC в этих клетках и увидели, что клетки активировались и запустился нейрогенез. Выключение гена Mpc1 у взрослых и пожилых мышей в возрасте 9–11 месяцев тоже запустило деление и дифференцировку стволовых клеток гиппокампа. Это неожиданно, по словам ученых, поскольку стволовые клетки в основном гликолитические, тогда как MPC считается маркером окислительного метаболизма. Работа, однако, показывает, что импорт пирувата в митохондрии нейронных стволовых клеток необходим для поддержания их покоя.

Болезнь Альцгеймера

3. Целевая деградация белков может помочь при болезни Альцгеймера, установили ученые из Южной Кореи. Исследователи искали способ обеспечить химический нокдаун фосфорилированной p38 митоген-активируемой протеинкиназы (p38 MAPK) в клетках и в мышиной модели болезни Альцгеймера (БА). Фермент p38 MAPK связан с хроническим воспалением, а его фосфорилированная форма (p-p38), судя по всему, играет роль в развитии БА. Команда проверила несколько соединений, специфичных для p-p38, и в итоге нашла нужное — PRZ-18002. Оно селективно разрушало именно фосфорилированную форму p38, активируя убиквинтинлигазу, и не влияло на другие белки. В человеческих клетках соединение снижало уровни p-p38 и провоспалительных цитокинов, хотя экспрессия р38 не менялась. Затем в течение 8–9 месяцев ученые вводили мышам PRZ-18002 через нос, и это привело к снижению уровней p-p38, бета-амилоида, тау-белка и цитокинов в мозге. У животных улучшились пространственная память и обучение.

Онкология

4. Вторая фаза клинического исследования, проведенного большой командой ученых из США, показало, что неоадъювантный пембролизумаб, введенный пациентам с меланомой до и после операции, улучшает исход и снижает риск рецидивов. Результаты опубликованы в The New England Journal of Medicine. Пембролизумаб стимулирует иммунную систему и одобрен для лечения многих видов рака, которые не подлежат хирургическому лечению. Также его используют после операций по удалению опухолей. В этом исследовании участвовали 313 пациентов с третьей или четвертой стадией меланомы из 90 больниц по всей территории США. Больных разделили на две группы, одна из которых получала три дозы препарата по 200 мг внутривенно каждые три недели до удаления опухоли и 15 доз в таком же режиме после, а вторая — восемнадцать доз только после операции. За пациентами наблюдали около 15 месяцев: выживаемость пациентов в первой группе была значительно выше, чем во второй. Двухлетняя выживаемость составила 72% среди тех, кому вводили пембролизумаб и до, и после операции, и 49% среди тех, кому его вводили только после. Рецидивов в первой группе тоже было меньше. Однако неоадъювантная терапия имеет риски прогрессирования опухоли или других осложнений, которые иногда не позволяют провести операцию. Лечение вызвало побочные события у 12% пациентов в первой группе и у 14% — во второй.

5. Витамин B5 может увеличить выработку эритроцитов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), который вызван мутацией в SF3B1 в стволовых клетках. Эта мутация приводит к неправильному сплайсингу гена кофермента А-синтазы (КоА-синтазы, COASY). Исследователи из Великобритании проанализировали образцы крови 42 пациентов с МДС и обнаружили, что COASY играет ключевую роль в синтезе гема и образовании эритроцитов в костном мозге. Частичная потеря COASY у пациентов приводит к истощению КоА и сукцинил-КоА, нарушает эритропоэз и вызывает анемию. В свою очередь, добавление витамина B5 как субстрата для COASY к гемопоэтическим стволовым клеткам CD34+ пациента восстанавливает выработку КоА и сукцинил-КоА в клетках с мутацией в SF3B1, а в итоге — и их дифференцировку в эритроциты.

Инфекции и стратегии защиты

6. Крокодилы защищаются от грибковых инфекций с помощью «датчика pH» — белка дефензина CpoBD13. Дефензины есть у растений и животных и играют важную роль во врожденном иммунитете, защищая организм от вирусов, бактерий и грибков. Ученые из Университета Ла Троба в Австралии исследовали такой белок гребнистого крокодила Crocodylus porosus, описали его структуру и функцию и опубликовали результаты в Nature Communications. Оказалось, работа дефензина CpoBD13 зависит от pH среды: как только pH с нейтрального сменяется на кислый под действием патогенных грибков, белок активируется, связывается с мембранами грибковых клеток и убивает их. Важную роль в этом играют пять гистидиновых остатков в составе CpoBD13, которые изменяют свой заряд (и тем самым суммарный заряд молекулы) в зависимости от рН. Таким образом, в нормальных условиях белок не токсичен и не доставляет проблем самим животным. Авторы продемонстрировали in vitro, что CpoBD13 связывает фосфатидиновую кислоту в составе мембран с образованием большого спирального олигомерного комплекса в кислой среде, но не в нейтральной. В экспериментах CpoBD13 был активен против Candida albicans в кислой среде (pH 5,5), но не смог уничтожить опухолевые клетки млекопитающих. Также исследователи обнаружили, что трехмерная структура CpoBD13 очень схожа со структурой человеческого дефензина HBD-2, который может уничтожать грибок C. albicans. Однако до этого не было известно о дефензинах, активность которых зависит от pH, и, возможно, на основе белков крокодилов в будущем получится разработать новые противогрибковые средства.

7. Личинки насекомых цинипид из семейства орехотворок развиваются в галлах — прочных сферах на листьях дубов, которые защищают их от врагов, насекомых, поедающих листья, и других воздействий. Чтобы заставить дерево формировать галлы, цинипиды вводят в листья различные стимулирующие вещества. Многие галлы содержат дубильные вещества, и считалось, что все дело в них — они неприятны на вкус и оберегают личинок от съедения. Теперь американские ученые обнаружили очень кислые полупрозрачные галлы цинипид на красном дубе (Quercus rubra) и исследовали их (работа опубликована в Biology Letters). Масс-спектрометрия показала, что их pH около 2–3, такие низкие значения редко встречаются в тканях растений. Около 66% органических кислот в их составе приходится на яблочную кислоту — это в два раза больше, чем в яблоках.

Генетика и физиология растений

8. Исследователи из разных стран проанализировали геномы 3525 культурных сортов и линий винограда по всему миру, как культурных (подвид Vitis vinifera), так и диких (подвид Vitis sylvestris), чтобы узнать больше об эволюции и одомашнивании винограда. Результаты опубликованы в Science. Ученые составили эталонный геном на уровне хромосом для подвида-предшественника дикой виноградной лозы Vitis sylvestris. С ним сравнивали геномы разных культурных и диких представителей виноградной лозы. Авторы обнаружили почти 500 различных генотипов виноградной лозы, а также четыре географически различных генетических кластера V. sylvestris и шесть кластеров V. vinifera, простирающихся вдоль градиента от Западной Азии до Европы. Они пришли к выводу, что виноград одомашнили дважды — на Кавказе и в Западной Азии, и примерно в одно время — от 7 до 11 тысяч лет назад. Это совпало с началом сельскохозяйственного земледелия и привело к получению винных и столовых сортов V. vinifera. Затем одомашненные сорта из Западной Азии распространялись по Европе вместе с ранними фермерами, диверсифицировались и иногда смешивались с V. sylvestris. К позднему неолиту они превратились в предков муската и уникальных западных винных сортов. Также работа дала возможность исследовать генетические факторы, отвечающие за окраску винограда, его вкус и запах.

9. Прорастание семян многих растений зависит от освещенности, но не всегда свет растению нужен. Ученые из Института Грегора Менделя (Австрия) вместе с коллегами из Чехии и Германии исследовали молекулярные процессы в семенах крылотычинника Aethionema arabicum, прорастание которых тормозится или останавливается при свете. A. arabicum прорастает ранней весной, когда света не так много, а температура воздуха невысокая. Это позволяет ему закончить жизненный цикл до того, как наступит летняя засуха. Авторы создали мутантов, которые, напротив, способны прорастать при воздействии белого света, чтобы сравнить их с растениями дикого типа. Один такой мутант они назвали koy-1, в честь Кояша, бога солнца в тюркской мифологии. Мутация в нем затронула промотор гена HEME OXYGENASE 1, ключевого фермента, необходимого для биосинтеза хромофоров фитохрома. Семена koy-1 были слабо чувствительны к белому свету и невосприимчивы к красному и дальнему красному свету и прорастали при всех режимах освещения. В то же время высокая интенсивность и продолжительность освещения подавляла прорастание дикого типа A. arabicum, а короткое воздействие света, наоборот, активировало его. Это связано с работой двух гормонов — ингибирующей абсцизовой кислоты (АБК) и индуцирующей гиббереловой кислоты (ГК). Те же самые гормоны регулируют рост, например, арабидопсиса, которому необходимо освещение. Воздействие света на арабидопсис приводит к повышению уровня ГК и снижению АБК. Для A. arabicum все не так: при воздействии света баланс гормонов смещается в сторону АБК. Такое изменение метаболизма — одна из адаптаций этого интересного растения к непредсказуемым условиям полузасушливых степей и горных склонов.

10. Исследователи улучшили иммунитет растений с помощью антител животных. В том время как у животных при встрече с новой инфекцией образуются новые антитела, рецепторы врожденного иммунитета растений иногда медленно и плохо реагировуют на новые патогены. Чтобы это исправить, авторы статьи, опубликованной на этой неделе в Science, использовали антитела животных семейства верблюдовых, которые привлекают экспериментаторов своей компактностью. Для проверки концепции они модифицировали иммунные нуклеотидсвязывающие рецепторы риса, которые обычно воспринимают эффекторы грибковых патогенов, заменив часть рецепторного белка нанотелами альпаки, распознающими флуоресцентные белки. Когда в растения, экспрессирующие эти химерные белки, вводили флуоресцентные белки, активировалась иммунная реакция. Также растения стали устойчивы к растительным вирусам, которые экспрессировали флуоресцентные белки. Подобные модификации могут сделать сельхозкультуры невосприимчивыми к патогенам.

Депрессия

11. Добавление к стандартным антидепрессантам антипсихотического препарата арипипразола оказалось эффективнее для пожилых людей с устойчивой клинической депрессией, чем переход на другой антидепрессант. Статья опубликована в The New England Journal of Medicine. Арипипразол одобрен FDA для лечения шизофрении, но его также используют в более низких дозах как дополнительную терапии клинической депрессии у молодых пациентов, которые не реагируют на одни антидепрессанты. Американские исследователи протестировали три терапевтических стратегии на людях старше 60 с устойчивой к терапии депрессией. Часть пациентов в течение 10 недель получала арипипразол дополнительно к своим обычным антидепрессантам, другая часть дополнительно получала бупропион (другой антидепрессант), третья — полностью перешла с изначального препарата на бупропион. Оцениваемое состояние пациентов улучшилось на 4,83 балла, 4,33 балла и 2,04 балла соответственно (меньше всего баллов было у тех, кто перешел на новый антидепрессант). В ремиссию вошли 28,9% пациентов в первой группе, 28,2% во второй группе и 19,3% в группе перехода на бупропион.

Болезни сердца

12. Исследователи из Нидерландов выявили новую мутацию, которая приводит к аритмогенной кардиомиопатии. Работа опубликована в Stem Cell Reports. Аритмогенная кардиомиопатия (АК) — наследственное заболевание, при котором нарушается сердечный ритм. В норме клетки мускулатуры предсердий и желудочков сокращаются одновременно, поэтому они должны быть хорошо связаны между собой. Эту связь обеспечивают десмосомы — межклеточные контакты, состоящие из нескольких белков. Авторы исследования выявили у пациента с АК новую мутацию p.Tyr1188His в гене десмоплакина — одного из таких белков. Чтобы изучить ее, они культивировали кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека. Эти клетки ученые сравнили с клетками, в которых восстановили мутацию с помощью CRISPR-Cas9. Клетки с мутацией были не так тесно связаны друг с другом, и в них было меньше коннексина 43 — мембранного белка, который играет важную роль в синхронизации сердечных сокращений. Также в мутантных клетках повышена экспрессия гена фактора транскрипции PITX2, который репрессирует коннексин и десмосомные белки, а нокдаун PITX2 привел к восстановлению десмосом.

Зрение и мозг

13. Чувствительные к движению визуальные области в мозге можно активировать с помощью звука. К такому выводу пришли ученые из Израиля, результаты их работы описаны в Current Biology. Участники исследования — зрячие и слепые с рождения — ходили по лабиринту. Зрячие могли видеть лабиринт, кроме этого, получали звуковую информацию; незрячие получали звуковую информацию вместо визуальной. В экспериментах использовались сенсорные замещающие устройства (EyeCane SSD), они позволяли «сканировать» пространство с помощью движений рук и преобразовывали визуальную информацию в звук. Так, чем дальше была стена, тем ниже была частота звука. Затем фМРТ показала, что в мозге всех участников активировалась область V6 правого полушария, отвечающая за восприятие движения и визуальную навигацию. При этом до обучения в лабиринте эта область мозга у незрячих людей не реагировала ни на звуковые сигналы, ни на визуальные. Можно сделать вывод, что даже слепые от рождения люди без какого-либо визуального опыта могут развить частичную активацию области V6.

Новости компаний

14. Китайская компания BGI Genomics в пятницу заявила, что ее мультиплексный тест на SARS-CoV-2, грипп A и грипп B теперь включен в Австралийский реестр терапевтических товаров. Флуоресцентный тест ОТ-ПЦР в режиме реального времени одновременно определяет три вируса в мазках из зева. Включение в реестр облегчит выход теста на австралийский рынок и ускорит рост компании на международном.

15. Швейцарская компания по автоматизации лабораторий Tecan и британская Oxford Nanopore Technologies заключили партнерское соглашение с целью автоматизации подготовки библиотек для нанопорового секвенирования. Будет разработан «полностью автоматизированный рабочий процесс» для протокола Oxford Nanopore Ligation Sequencing Kit XL V14 с использованием инструмента DreamPrep от Tecan. Финансовые и иные условия соглашения не разглашаются.