Роль окисления в криптобиозе тихоходок и другие новости недели

Клонирование приматов

1. Ученые из Китая, которые ранее получили макаку-химеру, клонировали макак-резусов с помощью технологии переноса ядер соматических клеток (somatic cell nuclear transfer, SCNT). Этот способ ранее помог клонировать не только овцу Долли, но и более 20 других видов животных, включая макаку-крабоеда. Однако макак-резусов до сих пор клонировать не получалось — клоны погибали в первые сутки. В этот раз исследователи создали эмбрионы, используя усовершенствованный метод SCNT с применением эпигенетических регуляторов — гистоновой деметилазы Kdm4d и трихостатина A. Подсадили 484 эмбрионов 96 суррогатным матерям, однако родился лишь один детеныш, который прожил меньше суток. Анализ показал, что у эмбрионов нарушался материнский импринтинг и снижалось метилирование ДНК. Кроме того, нарушалось развитие плаценты: гистологический анализ выявил гиперплазию и отложение солей кальция.

Чтобы устранить эти проблемы, авторы создали тетраплоидные эмбрионы и подсадили 49 штук 16 самкам: родилось три детеныша, двое которых прожили больше двух лет и были живы на момент написания статьи, а третий прожил год. Кариотип клонированных макак был нормальным.

Ученые также разработали метод замены трофобластов клонированных эмбрионов на трофобласты эмбрионов, полученных путем введения сперматозоидов в цитоплазму яйцеклеток. Одиннадцать таких эмбрионов подсадили семи суррогатным матерям — в результате забеременело две самки, на свет появился один здоровый детеныш, который на момент написания статьи также прожил два года. Такой способ предотвращает возникновение дефектов плаценты, импринтинга и метилирования. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Криптобиоз

2. Исследователи из США выяснили, что входить в состояние криптобиоза тихоходкам помогают активные формы кислорода (АФК). Они наблюдали, как тихоходки Hypsibius exemplaris впадают в криптобиоз, то есть сжимаются, высыхают и замедляют обмен веществ, когда на них воздействуют высокими концентрациями перекиси водорода, сахарозы, CaCl₂ и низких температур. Предположив, что для вхождения в это состояние необходимо обратимое окисление аминокислоты цистеина активными формами кислорода, исследователи обрабатывали животных антиоксидантами или веществами, которые блокировали связывание АФК с цистеином. После таких процедур тихоходки больше не могли переживать экстремальные условия. Тогда авторы проанализировали количество восстановленного цистеина в протеоме тихоходок — у тех, кто находился в криптобиозе, уровни восстановленной аминокислоты были ниже (это значит, что большая часть цистеина была окислена). А когда ученые использовали восстановитель, чтобы быстро вернуть тихоходок в нормальное состояние — они становились обычного размера, но погибали. Таким образом, восстановление цистеина необходимо для выхода из криптобиоза, но этот процесс должен быть постепенным и физиологичным.

Риск смерти и охрана здоровья

3. В журнале JAMA Network Open опубликованы результаты продолжительного исследования связи сидячей работы с риском смерти от разных причин. За здоровьем 482 тысяч людей из Тайваня наблюдали с 1996 по 2017 год — за это время умерло чуть больше 26 тысяч человек. Выяснилось, что у людей с сидячей работой риск смерти от всех причин был на 16% выше, чем у тех, кто проводил рабочие будни преимущественно на ногах. А риск умереть от сердечно-сосудистых заболеваний при сидячей работе был выше уже на 34 %. При этом увеличение активного времени всего на 15–30 минут в день уменьшало эти риски до уровней группы с несидячей работой.

4. А клиническое исследование, опубликованное в JAMA Cardiology, показало, что бемпедоевая кислота снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Бемпедоевая кислота снижает концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови, ингибируя фермент АТФ-цитратлиазу, который участвует в синтезе холестерина. Ее назначают людям с непереносимостью статинов, и при этом побочных эффектов у нее меньше. Более трех лет исследователи наблюдали за 14 000 пожилых пациентов с гиперхолестеринемией, высоким риском ССЗ или с ССЗ в анамнезе. Часть пациентов принимала плацебо, а часть — бемпедоевую кислоту. В группе бемпедоевой кислоты частота инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации была ниже.

Коронавирус

5. Швейцарские ученые выявили биомаркеры долгого ковида. Ранее это состояние диагностировали только по совокупности симптомов, сохраняющихся долгое время после перенесенной коронавирусной инфекции, — длительной усталости, проблемам с концентрацией и памятью, расстройствам сна, болям в мышцах и суставах. Теперь исследователи сравнили протеом сыворотки крови пациентов с симптомами долгого ковида и протеом здоровых людей. У пациентов с долгим ковидом наблюдалась повышенная активация комплемента (части врожденной иммунной системы) и образование мембраноатакующего комплекса — это приводило к повреждению тканей. Уровни маркеров повреждения также были повышены. Кроме того, исследователи нашли в крови участников признаки тромбовоспаления и агрегаты, состоящие из тромбоцитов и моноцитов. Также у них увеличивались титры антител IgG против цитомегаловируса и вируса Эпштейна—Барр.

Микробиота

6. Ученые из Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария) выяснили, как бактерии Snodgrassella alvi, неспособные перерабатывать сахара, выживают в кишечнике медоносных пчел, даже если те питаются только сахарным раствором. Анализ метаболитов из кишечника пчел на диете из сахарной воды обнаружил в нем множество карбоновых кислот — у пчел, которые ели еще и пыльцу, их было меньше. Эти кислоты и служили пищей для S. alvi. Когда ученые накормили пчел глюкозой, содержащей изотопы углерода ¹³С, они увидели, что используемые бактерией карбоновые кислоты были метаболитами хозяина. Также авторы выяснили, что S. alvi могут питаться метаболитами бактерий рода Gilliamella, которые тоже колонизируют кишечник пчел. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Антибиотикорезистентность

7. Исследователи из Великобритании на кроликах с пневмонией, вызванной синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa, изучили действие антибиотика меропенема и возникновение резистентности к нему. Они обнаружили, что увеличение дозы антибиотика с 5 мг/кг до 30 мг/кг снижает риск развития устойчивости у бактерий. Так же действовало и одновременное введение другого антибиотика, амикацина. Ученые отметили, что эта модель позволит исследовать эффекты других противомикробных препаратов, чтобы разработать такие схемы лечения, которые снижают риск развития резистентности.

Бактериальные инфекции

8. Американские ученые выяснили, что предотвратить развитие абсцесса в печени при бактериемии могут антиретровирусные препараты. Бактериальные инфекции кровотока нередко приводят к осложнениям, таким как абсцессы, которые, в свою очередь, могут стать причиной сепсиса. Ученые исследовали транскрипты генов печени мышей, инфицированных Escherichia coli, с печеночным абсцессом, и обнаружили повышенную экспрессию эндогенных ретровирусов. Предположив, что именно ретровирусная ДНК стимулирует воспаление, они лечили мышей нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, которые используются при ВИЧ-инфекции и блокируют экспрессию ретровирусной ДНК. Одной дозы таких ингибиторов, введенной сразу после инфицирования, хватило, чтобы абсцесс не образовался.

Курение и беременность

9. Ученые из Великобритании и Австралии установили, что регулярное использование никотинового пластыря или электронных сигарет во время беременности не связано с неблагоприятными исходами. В рандомизированных испытаниях участвовали 1140 женщин на 12–24 неделе беременности, собирающиеся бросить курить. Половине из них предлагали для этого электронные сигареты, а половине — никотиновые пластыри. При этом не все женщины в ходе исследования прекратили курить обычные сигареты.

Уровень котинина (метаболита никотина, который обнаруживается в крови до недели и позволяет довольно точно определить, сколько человек курит) в слюне женщин, которые перестали курить обычные сигареты, но курили электронные, снизился к концу беременности на 45%. У тех, кто курил и те и другие, уровень котинина увеличился на 19%. Заместительная терапия не влияла на частоту неблагоприятных исходов беременности (выкидыши, мертворождение, преждевременные роды и другие), независимо от того, перестала ли женщина курить.

Интересно, что в группе женщин, которые полностью воздерживались от курения и заместительной терапии, было больше преждевременных родов. Однако в эту группу могли входить женщины с осложненной беременностью, из-за которой они и отказались от курения. Дети тех женщин, кто курил во время беременности, рождались с одинаковым средним весом в 3,1 кг. У некурящих (воздерживающихся) женщин и тех, кто перешел на заместительную терапию, дети весили больше — в среднем 3,3 кг.

Иммунная система и туберкулез

10. Американские исследователи обнаружили, что врожденный иммунный ответ на Mycobacterium tuberculosis (Mtb) меняется в зависимости от предыдущего воздействия других видов рода Mycobacterium. Эксперименты на мышах показали, что вакцинация БЦЖ или индуцирование локализованной инфекции Mtb (coMtb) ускоряет активацию и рекрутирование клеток врожденного иммунитета, а также усиливает провоспалительный ответ альвеолярных макрофагов на инфицирование Mtb. При этом вакцинация приводит к устойчивому интерферон-ассоциированному ответу макрофагов, а локализованная инфекция — нет.

Секвенирование РНК единичных клеток подтвердило изменения в экспрессии генов альвеолярных макрофагов. А вот в Т-клетках и дендритных клетках экспрессия генов практически не менялась. Также авторы выяснили, что для ремоделирования реакции макрофагов важна измененная легочная среда — после аналогичной стимуляции этих клеток ex vivo возникали не все изменения, которые наблюдались в организме.

Генетика заболеваний

11. Ученые обнаружили новые генетические варианты, ассоциированные с первичной открытоугольной глаукомой. Исследователи Пенсильванского университета провели GWAS для шести тысяч пациентов с открытоугольной глаукомой и пяти тысяч людей без нее. Все участники были африканского происхождения — среди них заболевание особенно распространено. Авторы связали с болезнью вариант в гене ARHGEF12, а также ранее не ассоциированные с заболеванием однонуклеотидные полиморфизмы в генах ROCK1P1 и DBF4P2.

Терапия

12. Глубокая стимуляция мозга в области субталамического ядра облегчила симптомы болезни Паркинсона, сообщает JAMA Network Open. Ученые в течение пяти лет наблюдали за 108 пожилыми пациентами с болезнью Паркинсона, часть из которых получала обычное лечение, а часть прошла процедуру глубокой стимуляции мозга. Качество жизни, мобильность и моторные функции оставались стабильным только во второй группе пациентов, а в группе стандартной терапии — снижались.

13. Ученым удалось обратить вспять потерю памяти, вызванную повторяющимися травмами головы, у мышей. В исследовании мыши, которые получали пять ударов по голове в течение шести дней, не могли вспомнить то, чему их учили до этого (ассоциировать арену с ударами тока), тогда как контрольные мыши, снова оказавшись в этой арене спустя неделю, демонстрировали страх. На трансгенных мышах авторы увидели, что нейроны энграммы в зубчатой извилине мышей, получивших удары по голове, сохранены, однако не демонстрируют той синаптической пластичности, которая характерна для энграммы в норме. Эти нейроны хуже реагировали на напоминания о неприятном стимуле. Тогда исследователи стимулировали их с помощью оптогенетики — и во время стимуляции мыши замирали, то есть демонстрировали страх, как будто вспоминая неприятный опыт. Авторы пришли к выводу, что при травмах головы воспоминания сохраняются, однако из-за нарушения синаптической пластичности (формирования дендритных шипиков и т.д.) извлечь их становится проблематично.

Регуляторика и генная терапия

14. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило терапию бета-талассемии на основе технологии CRISPR — препарат эксагамлоген аутотемцел (exa-cel, Касгеви). В конце прошлого года в США этот препарат разрешили использовать для лечения серповидноклеточной анемии, а чуть раньше его одобрили в Великобритании для лечения сразу двух этих болезней (бета-талассемии и серповидноклеточной анемии). Терапия доступна пациентам 12 лет и старше. Чтобы в организме больных начал вырабатываться фетальный гемоглобин, у них берут гемопоэтические стволовые клетки костного мозга, с помощью препарата выключают в них ген BCL11A, а затем вводят обратно. Также в США разрешена другая генная терапия бета-талассемии — препарат бетибеглоген аутотемцел (Зинтегло).