«Спящие» на митохондриях рибосомы голодных дрожжей и другие новости недели

Нобелевская премия

1. Нобелевская неделя началась с оглашения имен лауреатов премии по физиологии и медицине. В 2024 году награды были удостоены Виктор Эмброс и Гэри Равкан «за открытие микроРНК и их роли в посттранскрипционной регуляции гена». Еще в 1993 году ученые сообщили о небольших некодирующих РНК нематоды Caenorhabditis elegans, которые направляют развитие животного. Их связывание с матричными РНК приводит к деградации последних или подавлению синтеза белка. За последующие три десятка лет исследователи обнаружили подобные молекулы у многих видов, включая человека. Изменение активности микроРНК может стать причиной ряда заболеваний, включая рак и нарушение развития. Подробнее – см. PCR.News.

2. Неожиданным стало присуждение премий по физике и химии за разработку технологий искусственного интеллекта для анализа данных. В частности, лауреатами Нобелевской премии по физике 2024 года стали Джон Хопфилд и Джеффри Хинтон «за основополагающие открытия и изобретения, обеспечивающие машинное обучение с помощью искусственных нейронных сетей». Награда в области химии ушла Демису Хассабису и Джону Джамперу «за предсказание белковых структур» и Дэвиду Бейкеру — «за компьютерный дизайн белков». Разработанные ими модели AlphaFold и RoseTTAFold позволили предсказать трехмерную структуру белков по их аминокислотной последовательности, а также проектировать белковые молекулы с желаемыми свойствами, что оказалось полезным для разработки лекарств, наноматериалов и белковых сенсоров. Подробнее – см. PCR.News.

Онкология

3. Механизм 5-фторурацила, широко применяемого химиотерапевтического препарата, меняется в зависимости от типа рака. В частности, исследователи из США обнаружили, что при раке толстого кишечника 5-фторурацил не столько вызывает повреждения ДНК, сколько нарушает синтез РНК в опухолевых клетках. Комбинация с иринотеканом и оксалиплатином, повреждающими ДНК цитостатиками, не произвела ожидаемого синергетического эффекта в опытах in vitro. Не удалось его выявить и в ходе анализа данных пациентов с раком толстого кишечника, получавших один или несколько препаратов.

В раковых клетках толстой кишки «главенствовал» метаболит 5-фторурацила, который препятствовал синтезу РНК, в том числе в составе рибосом. Поврежденные рРНК подвергались разрушению лизосомами, а недостаток сохранных молекул запускал протеасомное уничтожение связанных с рРНК белков, что делало невозможным сборку рибосом в опухолевых клетках и, как следствие, синтез ими белков. 5-фторурацил в комплексе с препаратами, влияющими на производство рибосом, в частности, с ингибитором KDM2A, эффективнее уничтожал раковые клетки толстого кишечника. Полученные результаты указывают на необходимость коррекции существующих схем химиотерапии. В ближайшем будущем авторы работы планируют испытать обновленные варианты лечения в клинических условиях.

4. Распространение опухолевых клеток в легкие при раке молочных желез (РМЖ) не всегда завершается быстрым развитием вторичных опухолевых очагов (метастазов). Вместо этого диссеминированные опухолевые клетки (ДОК) переходят в состояние покоя и сохраняют его годами. Ученые из США, Австралии и Испании выяснили, что за «усыплением» ДОК стоят макрофаги альвеол. В мышиных моделях РМЖ иммунные клетки взаимодействовали с ДОК посредством трансформирующего фактора роста β2 типа (TGF-β2).

Истощение пула альвеолярных макрофагов или утрата ДОК рецепторов к TGF-β2 значительно увеличили число образующихся метастазов в легких грызунов. Наиболее агрессивные опухолевые клетки приобрели способность избегать воздействия иммунных клеток, подавляя экспрессию рецептора TGF-β2. По мнению авторов, результаты исследования доказывают роль альвеолярных макрофагов в создании иммунного барьера против вторичных опухолей в легких при раке молочных желез.

5. Согласно выводам научной группы из США, ранний анализ циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в крови может предсказать выживаемость пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ). Чтобы оценить прогностический потенциал данного показателя, исследователи проанализировали его связь с исходами более 1300 мужчин с мГЧРПЖ.

Повышенное число ЦОК в крови на начальном этапе заболевания ухудшало прогноз для пациента: такие мужчины хуже отвечали на лечение, а их выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были существенно короче. По словам авторов работы, информация о содержании ЦОК пригодится для выявления пациентов, для которых стандартная терапия, вероятно, окажется бесполезной. Таким людям могут помочь экспериментальные методы лечения, в частности, испытания новых лекарств.

Сахарный диабет

6. Длительно сохраняющийся стресс секретирующих инсулин β-клеток поджелудочной железы способствует развитию сахарного диабета (СД) 2 типа. Исследователи из США идентифицировали молекулярные пути, посредством которых клетки реагируют на стресс, а также влияние на них генетических вариантов, связанных с СД 2 типа. Здоровые человеческие β-клетки ex vivo подвергли воспалительному стрессу и стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭПР), после чего сравнили паттерны экспрессии генов и компактизации участков ДНК до и после воздействия.

Активность почти трети генов, многие из которых вовлечены в выработку инсулина, изменилась в ответ на стресс. Не менее существенными были изменения в компактизации генетического материала β-клеток, при этом 86 таких участков содержали генетические варианты, повышающие риск СД 2 типа. Это, как отметили ученые, свидетельствует о том, что у людей с генетической предрасположенностью к заболеванию секретирующие инсулин клетки поджелудочной железы более чувствительны к стрессу. Авторы работы выразили надежду, что полученные результаты найдут применение в разработке новых лекарств против диабета. В частности, в их опытах отключение гена MAP3K5 в β-клетках повысило их устойчивость к стрессу ЭПР и шансы на выживание.

7. В плазме пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа возрастает уровень креатина, однако неизвестно, является это причиной или следствием метаболических нарушений. Шведские ученые приблизились к ответу после того, как исследовали внутримышечный обмен креатина. В скелетной мускулатуре мужчин с диабетом 2 типа содержание фосфокреатина было значительно снижено, что сочеталось с недостатком креатинкиназы 2 (CKMT2) в митохондриях. Подавление экспрессии гена Ckmt2, кодирующего фермент, ухудшило расщепление глюкозы органоидом в культуре мышечных волокон.

У мышей, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров, прием креатина или его аналога β-GPA не повлиял на усвоение глюкозы, в то время как сверхэкспрессия Ckmt2 в мышцах улучшила ее окисление митохондриями. Физическая активность как у грызунов, так и у людей стимулировала синтез креатинкиназы 2 и, как следствие, улучшила показатели активности митохондрий. Вместе полученные результаты позволяют предположить, что изменения в содержании креатина являются скорее следствием, чем причиной резистентности к инсулину при СД 2 типа.

Микробиология

8. Исследователи из Германии и США наблюдали за тем, как дрожжи Schizosaccharomyces pombe адаптируются к недостатку питательных веществ в окружающей среде. Дефицит глюкозы заставлял клетки перемещать рибосомы на митохондрии — в таком состоянии рибосомы не синтезировали полипептиды (органоид не взаимодействовал ни с тРНК, ни с мРНК) и, следовательно, не растрачивали запасы энергетических молекул ГТФ и АТФ. Исследователи предположили, что покрытие из «спящих» рибосом могло защищать митохондрии от расщепления изголодавшимися дрожжами. Также возможно, что рибосомы оставались поблизости от митохондрии на случай, если появятся питательные вещества и понадобятся белки для их работы.

Оказалось, что рибосома контактировала с внешней мембраной митохондрии через малую, а не большую субъединицу, как это было показано в более ранних исследованиях. Важную роль в этом процессе сыграл рибосомальный белок Cpc2/RACK1. Авторы работы считают, что раковые клетки могут использовать схожие с дрожжами адаптации к голоду.

9. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) остается последним средством для людей с рецидивирующей инфекцией Clostridioides difficile. Новая работа ученых из США прояснила, с чем связан лечебный эффект подобной процедуры. Исследователи сравнили состав кишечных бактерий и метаболитов 15 добровольцев до и после успешной пересадки фекальной микробиоты.

ТФМ сильно повлияла на профиль липидов кишечника, в частности, сократилось число ацилкарнитинов. Также произошел сдвиг в сторону вторичных желчных кислот. Этому способствовало сокращение числа бактерий семейства Enterobacteriaceae и увеличение числа Lachnospiraceae. В клетках Enterobacteriaceae активно протекал обмен карнитинов, в то время как Lachnospiraceae производили ферменты, обеспечивающие превращение желчных кислот. Авторы работы выдвинули гипотезу о том, что размножившиеся после ТФМ Lachnospiraceae вытесняют C. difficile и, благодаря способности изменять структуру желчных кислот, создают среду для жизни других полезных бактерий. Ученые рассчитывают проверить свое предположение экспериментально с прицелом на разработку иной, чем ТФМ, терапии инфекций C. difficile.

Нейронауки

10. Восприятие окружающего мира зависит от ожиданий человека. Позитивное отношение к стимулу может облегчать стресс и боль, что лежит в основе эффекта плацебо. Ноцебо, напротив, предполагает рост тревоги и боли под влиянием негативного настроя. Коллектив китайских и американских исследователей проверил, как ожидания, связанные с вкусовыми предпочтениями людей, повлияют на их впечатления от приема пищи.

Во время сеанса фМРТ каждый из 47 участников, среди которых были любители и противники острой пищи, получал порцию соуса разной степени остроты или воду. Ожидания испытуемых модулировали при помощи изображения с подсказкой о характере пищи. Предвкушение хорошего помогло справиться с болевыми сигналами через эффект плацебо, что сопровождалось активацией передней дольки островка, дорсолатеральной префронтальной и передней поясной коры — областей головного мозга, связанных с ощущением удовольствия, интеграцией информации и эффектом плацебо. Таким образом, исследование продемонстрировало важную роль ожидания удовольствия в формировании субъективного опыта человека.

Эпидемиология

11. Ученые из Австралии и Норвегии не нашли какой-либо связи между потреблением кофе во время беременности и нарушениями нервно-психического развития у детей. Авторы работы проанализировали генетическую информацию норвежских матерей, отцов и младенцев, а также результаты анкетирования родителей об употреблении кофе до/во время беременности и развитии детей до 8 лет.

В отличие от предыдущих работ, в новом исследовании был применен метод менделевской рандомизации — в нем генетические варианты выступают в качестве переменной для установления причинно-следственной связи между фактором риска и показателем здоровья. В данном случае в качестве переменных выступили генетические варианты, связанные с потреблением кофе. Такой способ тестирования позволил разграничить влияние кофе и других факторов, включая диету, алкоголь и сигареты, на беременных женщин. Несмотря на полученные результаты, исследователи посоветовали будущим матерям придерживаться медицинских рекомендаций по потреблению кофеина.

Коронавирус

12. Исследователи из США обнаружили молекулярный след персистирующей инфекции SARS-CoV-2 почти у каждого второго пациента (в 43% случаев) с ярко выраженными симптомами долгого ковида. Среди бессимптомных пациентов антигены вируса встретили у каждого пятого (в 21% случаев). Исследователи измерили содержание S-белка, его субъединицы S1 и нуклеокапсида коронавируса в 1569 образцах крови, взятых у 706 человек с положительным тестом на SARS-CoV-2. Информация о сердечно-легочных, опорно-двигательных и неврологических симптомах, характерных для долгого ковида, взяли из электронных медицинских карт участников.

Поскольку вирусные антигены были обнаружены далеко не у всех пациентов с длительной симптоматикой COVID-19, авторы работы предположили, что сохранная вирусная инфекция объясняет некоторые, но не все случаи долгого ковида. Следовательно, тестирование на белки SARS-CoV-2 поможет выявить пациентов, чье состояние можно улучшить при помощи противовирусных препаратов.

13. Другой коллектив ученых из США создал серию мультиспецифических антител и проверил их активность против SARS-CoV-2 в доклинических моделях. Каждое такое антитело несло вариабельные участки, распознающие рецепторсвязывающий домен S-белка с разной аминокислотной последовательностью. Триспецифические трехвалентные антитела более эффективно, чем моноклональные аналоги, нейтрализовали псевдовирусы SARS-CoV-2 и предотвращали их распространение.

Мультиспецифические антитела обезоружили основные субварианты штамма омикрон, несмотря на то, что были спроектированы до его появления. В частности, введение четырехвалентных триспецифических антител защитило сирийских хомячков от заражения субвариантами BA.1, BA.2 и BA.5. Ученые пишут, что мультиспецифические антитела продемонстрировали потенциал в борьбе с SARS-CoV-2 на in vitro и in vivo моделях. Их применение способно перевести терапию антителами на новый уровень и таким образом предотвратить развертывание новых пандемий.

Зоология

14. Международная исследовательская группа изучила способность гребневиков Mnemiopsis leidyi к срастанию. Начало этой работе положило удивительное наблюдение: в одной из емкостей, где содержали животных, заметили необычайно крупную особь с двумя аборальными концами и двумя апикальными органами. Ученые предположили, что такое существо могло появится в результате слияния двух гребневиков с физическими повреждениями. Гипотезу подтвердили в серии экспериментов: в 9 случаях из 10 два гребневика с отсеченными фрагментами лопастей срастались в один крупный жизнеспособный организм.

Уже через два часа после слияния движения каждой из половин образовавшейся особи приобрели синхронный характер. Механическая стимуляция одной из лопастей распространялась на все тело, достигая лопастей второй части, что натолкнуло исследователей на вывод об объединении нервных систем гребневиков. Кроме того, ученые получили эмпирические свидетельства анатомического и функционального сращения пищеварительных систем, которое однако оказалось неполным: удаление остатков пищи происходило независимо из каждого анального отверстия. Подробнее – см. PCR.News.