Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 1–7 апреля

Диагностика

1. Чип, чья толщина меньше длины волны видимого света, может стать основой компактного и невероятно чувствительного биодетектора. Собранное устройство уже демонстрирует способность различать даже единичные молекулы. Для этого находящуюся на так называемой метаповерхности чипа молекулу освещают светом различных длин волн. Молекулы изменяют резонансную частоту метаповерхности, на которой находятся, — именно это становится заметно при облучении мультиспектральным светом и последующем анализе изображения. Возможно проводить анализ, сравнивая образец, помещенный на чип, с референсной базой молекул. Биодетектор, работающий на этом принципе, сможет определять даже самые незначительные концентрации молекул и при этом будет помещаться в кармане, что открывает новые возможности для персонализированной медицины.
2. Рак толстой и прямой кишки можно будет диагностировать по анализу микробиома. Две группы ученых исследовали состав микробиома кишечника у больных и независимо идентифицировали несколько десятков видов микроорганизмов, чье количество сильно выросло у пациентов с раком толстой или прямой кишки. Этот набор универсален для всех людей вне зависимости от места проживания и образа жизни. Необычное совпадение только подтверждает полученные данные. Возможно, дальнейшие исследования покажут, как эти виды связаны с раком, — в этом случае появится новая мишень для терапии. Ну а пока это открытие поможет в диагностике рака.
3. Уменьшение капиллярной сети глаза связано с ранней стадией болезни Альцгеймера. О том, что это заболевание приводит к уменьшению кровотока в сетчатке, было известно и раньше. Но недавно появившаяся технология оптической когерентной томографической ангиографии позволила неинвазивно получать крайне высококачественную картину глаза. Оказалось, что ослабление кровотока заметно еще на стадии «забывчивости» — до того, как болезнь Альцгеймера была диагностирована. Ученые намереваются проследить за развитием заболевания и его известными маркерами и соответствующими изменениями в сетчатке, чтобы подтвердить найденную взаимосвязь.
4. Полногеномное исследование однонуклеотидных полиморфизмов позволило идентифицировать два биомаркера смертельности аденокарциномы главного протока поджелудочной железы. Для этого ученые провели масштабный анализ однонуклеотидных полиморфизмов у групп пациентов из Европы и США и затем отобрали те из них, что лежали в кодирующих и регуляторных участках. Из полученных таким образом 38 000 полиморфизмов лишь 73 показали значимую корреляцию с выживаемостью при аденокарциноме главного протока поджелудочной железы — самой распространенной разновидности рака поджелудочной железы. Затем удалось свести число маркеров к однозначным двум. Полученная сигнатура болезни может помочь в определении шанса больного выжить, что важно для выбора кандидатов на экспериментальные методы лечения и клинические испытания новых лекарств. Далее ученые надеются определить методы терапии для пациентов, у которых обнаруживаются полиморфизмы, указывающие на низкую вероятность выжить.
5.  Создано носимое устройство, способное улавливать раковые клетки в крови. Текущий метод определения раковых клеток в крови — забор крови — не очень эффективен: хотя опухоль выбрасывает в кровь до 1000 раковых клеток в минуту, лишь единицы попадают в отобранный образец. При этом раковые клетки в крови крайне важны для диагностики, так как именно они дают начало метастазам. Разработанное устройство для постоянного вылавливания клеток представляет собой небольшой насос, прокачивающий кровь через прибор, и камеру, где посаженные на оксид графена антитела вылавливают из крови раковые клетки. Кроме того, в приборе имеется инжектор гепарина, который предотвращает свертывание крови. Такая установка имеет длину всего лишь 7 см, но способна работать несколько часов и захватывать до 80% раковых клеток, прокачанных через нее. Сейчас идет разработка и тестирование этих детекторов для рака груди собак. По оценкам авторов, для людей такие устройства станут доступны лишь через 3–5 лет.

Генная инженерия

6. Синтезирован de novo минимальный бактериальный геном — проект Caulobacter ethensis-2.0. За основу был взят геном бактерии Caulobacter crescentus. В синтезированном геноме длиной 785 701 пару оснований от 6290 генов и других важных участков оставили лишь 799 необходимых, для этого было внесено 133 313 замен пар оснований. Полученный геном внесли транспозоном в Caulobacter crescentus. Он оказался жизнеспособным. Исследование пролило свет на многие вопросы о минимальном геноме. Так, 98 генов в полученном конструкте не работали, что позволяет говорить об их ошибочном причислении к жизненно необходимым генам. Кроме того, было идентифицировано 432 гена, чья активность не изменилась по сравнению с естественной, несмотря на масштабную перекройку генома.
7. После провала трехлетней давности эндонуклеазу NgAgo вновь применили в генной инженерии. Этот белок из семейства аргонавтов — белков, отвечающих за РНК-сайленсинг, — способен вносить разрывы в двухцепочечную ДНК в месте, определяемом короткой ДНК-гидом. В отличие от системы CRISPR-Cas, NgAgo не требует спейсеров и может резать ДНК в любом месте. Однако предыдущая попытка применить NgAgo закончилась скандалом: эксперимент не смогли воспроизвести, и через год после публикации статья была отозвана из журнала Nature Biotechnology. Организация, разработавшая новый метод применения NgAgo, особо отмечает личную мотивацию одного из исследователей, потерявшего друга от рака, вызванного мутацией, которую можно было бы предотвратить генной терапией.

Онкотерапия

8. Бактерии кишечника помогают иммунной системе бороться с опухолями. К такому выводу пришли ученые, работающие над блокадой контрольных точек иммунитета (за этот метод в 2018 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине; прочесть перевод нобелевских лекций и посмотреть видео можно на нашем сайте здесь и здесь). Мыши с мутацией Rnf5−/− лучше переносили меланомы. Было известно, что изменение Toll-подобных рецепторов у этих мышей связано с изменением микробиоты. При введении антибиотиков способность мышей бороться с раком ухудшилась, что прямо указало на роль микробиоты в борьбе с раком. Оказалось, что кишечник мутантных мышей был обогащен представителями 11 видов бактерий. При перенесении этих бактерий в мышей дикого типа, лишенных кишечных бактерий, сопротивляемость опухолям выросла, как и проницаемость опухоли для уничтожающих ее Т-лимфоцитов. Далее исследователи планируют начать поиск непосредственно выделяемых бактериями веществ, которые приводят к подавлению опухолей.
9. Для борьбы с раком применили новый метод — пересадку кала. Связь микробиоты и восприимчивости к лечению рака при помощи блокады контрольных точек иммунитета ранее была показана на мышах. Теперь при помощи пересадки кала (и, соответственно, микробиоты) человека, восприимчивого к блокатору белка PD-1, в кишечник человека, невосприимчивого к нему, ученые добились увеличения восприимчивости. Белок PD-1 инактивирует Т-лимфоциты, и продуцирующие этот белок опухоли оказываются неприступными для стандартной иммунной атаки. Однако твердой теории взаимодействия микробов кишечника и препаратов, направленных на разгон иммунной системы, нет: восприимчивые к лечению люди могут иметь крайне разный состав микробиоты, а принимающие пробиотики только уменьшают свою восприимчивость.
10. Ученые выяснили, почему мужчины чаще страдают от гепатоцеллюлярной карциномы — опухоли печени, которая является четвертым по смертности видом рака. Оказалось, что женщин защищает адипонектин, гормон, выделяемый жировыми клетками. Его уровень у женщин больше, чем у мужчин, и, как было обнаружено, он препятствует образованию опухоли в печени. Адипонектин активирует киназы p38α и AMPK, которые подавляют клеточное деление и, таким образом, ставят еще один заслон для ракового перерождения. Кроме того, была установлена зависимость уровня адипонектина от уровня тестостерона. Ингибирование тестостерона увеличило уровень адипонектина у самцов мышей и замедлило рост опухолей. Найден был и ответственный за это белок — JNK1, который активируется тестостероном и ингибирует синтез адипонектина. Эта работа может быстро получить практическое применение, так как активатор AMPK метформин уже доступен как лекарственное средство от сахарного диабета 2-го типа.

Медицина

11. Разработана смесь пробиотиков, способная ослаблять и разрушать биопленки, образующиеся в кишечнике людей с болезнью Крона. Биопленки, состоящие из нескольких видов микроорганизмов, могут быть намного более устойчивы к врачебному вмешательству, чем колонии микробов одного вида. Симбиотические взаимодействия позволяют микроорганизмам пережить условия, которые они не приспособлены переносить сами по себе. При болезни Крона в кишечнике образуются прочные биопленки из дрожжей Candida albicans и Candida tropicalis и бактерий Escherichia coli и Serratia marcescens, которые обостряют симптомы и протекание заболевания. Для борьбы с этими биопленками по известным межмикробным взаимодействиям был подобран пробиотик со своим набором микроорганизмов — Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium brev, — а также ферментом амилазой. Этот набор сильно уменьшил толщину биопленки и подавил размножение дрожжей Candida. Такой подход может быть использован для лечения различных воспалительных заболеваний кишечника — авторы уже подали заявку на получение патента.
12. Обнаружен ген, который может оказаться важен для лечения воспаления сухожилий. Это сигнальный белок Rac1, отвечающий, в том числе за форму клеток. Именно его низкий уровень в старых сухожилиях и привлек внимание ученых — при возрастном изменении или физической нагрузке клетки сухожилий могут менять форму, становясь короче и жестче. Это перерождение в хрящеподобные, твердые клетки, вызывает воспаление сухожилия. Оказалось, что для изменения формы требуются как нехватка кислорода, так и сниженный уровень Rac1: блокирование Rac1 при достаточном уровне кислорода не привело к изменению формы. Таким образом, искусственное повышение уровня Rac1 является возможным методом борьбы с воспалением сухожилий.