Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 14-20 декабря (без коронавируса)

Связь между метагеномом ротовой полости и раком легких, роль астроцитов при мигрени и микроглии при судорожных припадках, выращивание ретинобластомы в пробирке, кетамин как антидепрессант, спермидин для более эффективной вакцинации пожилых людей и многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

Биомаркеры

1. Исследователи из Каролинского института в Швеции при помощи методов машинного обучения обнаружили биомаркеры, позволяющие отличить экзему от контактной аллергии; результаты опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Около 20% населения стран с высоким уровнем доходов страдают от контактных кожных заболеваний, причем часто они связаны с воздействием химических веществ на рабочем месте. Существует два типа контактных реакций: аллергическая контактная реакция и неаллергическая экзема, вызванная химическими веществами или физическими факторами. Эти заболевания требуют различного лечения, поэтому важно поставить правильный диагноз. Диагноз основывается на результатах патч-теста: на кожу пациента помещается пластырь с химическим веществом, и через 24–48 часов врач оценивает реакцию. Но такие тесты трудно интерпретировать, и они могут давать ложноположительные или ложноотрицательные результаты. Ученые из Каролинского института сравнили образцы кожи после патч-теста 85 пациентов с контактными реакциями и образцы здоровой кожи, чтобы изучить, как изменяется в коже экспрессия генов под воздействия различных аллергенов и раздражителей. Используя методы коэкспрессионного сетевого анализа и классификацию random forest, исследователи определили комбинации из двух или трех генов, которые помогут отличить экзему от аллергических кожных реакций. Результаты были воспроизведены в независимой группе пациентов. В дальнейшем планируется более обширная клиническая проверка маркеров и техническая оптимизация метода для внедрения в клиническую практику.

Метагеномные исследования

2. Оказалось, что риск рака легких у некурящих людей зависит от состава микробиома рта. В онлайн-журнале Thorax опубликованы результаты первого метагеномного исследования микробиома рта у некурящих в этом контексте. Около четверти случаев рака легких выявляется у некурящих, при этом известные факторы риска, такие как пассивное курение, фоновое облучение, загрязнение воздуха и семейный анамнез рака легких, не могут полностью объяснить всю статистику. Ранее было показано, что особенности микробиома ротовой полости ассоциированы с повышенным риском различных видов рака, включая рак пищевода, головы, шеи и поджелудочной железы. Так как рот является точкой входа бактерий в легкие, логично было предположить, что микробиом рта связан и с риском рака легких. Данные были собраны в рамках больших когортных исследований здоровья женщин и мужчин в Шанхае. Наблюдали 74 941 женщину и 61 480 мужчин, которые не курили на протяжении всей жизни, их здоровье контролировали каждые 2-3 года в период с 1996 по 2006 год. У 90 женщин и 24 мужчин развился рак легких в течение 7 лет. Эти случаи были попарно сопоставлены с 114 некурящими людьми того же возраста и пола, с аналогичным уровнем образования и семейной истории рака легких. Метагеномный анализ методом шотган-секвенирования показал различия бактериального состава рта у двух этих групп. Чем больше разнообразных бактерий было обнаружено, тем ниже оказался риск развития рака легких. При этом разнообразие видов, принадлежащих к таксонам Bacteroidetes и Spirochaetes, связано с меньшим риском рака, а разнообразие видов Firmicutes — с повышенным. Авторы статьи отмечают, что результаты, несмотря на временну́ю и географическую ограниченность данных, дают более глубокое понимание этиологии рака легких. 

3. Метагеномный анализ показал, что у человека во рту живет бактериальное сообщество, больше напоминающее почвенное, чем кишечное. Статья, опубликованная в журнале Genome Biology, посвящена исследованию таких уникальных экологических сообществ, как ротовая полость. После метагеномного секвенирования и сборки генома исследователи сосредоточились на одном особенно сложном для изучения классе бактерий: сахарибактериях (TM7). Они обнаружили, что разные виды TM7 кластеризуются в шесть отдельных клад на основе сходства нуклеотидных последовательностей. При этом сахарибактерии, обнаруженные в зубном налете, сгруппированы с видами TM7, обитающими в грязи. В то же время виды TM7 с языка напоминают виды, обнаруженные в желудочно-кишечном тракте. По мнению исследователей, это подсказывает, как микробы проникают из окружающей среды в человеческое тело. Их гипотеза заключается в том, что зубной налет сыграл определенную роль в эволюции микробов: это место, где бактерия может поселиться, избежав столкновения с иммунной системой человека, чтобы постепенно адаптироваться к новому хозяину и перейти на новые места обитания. 

4. Авторы статьи в Scientific Reports описали, как диета кормящей матери влияет на метагеном молока. Грудное молоко — оптимальный источник питания для младенцев. Интересно, что олигосахариды, содержащиеся в нем, не перевариваются младенцем, но служат субстратом для бактерий. Ученые предположили, что диета кормящей матери может влиять на состав олигосахаридов в молоке, а он, в свою очередь, — на состав и количество молочнокислых бактерий. В частности, они обнаружили связь между концентрацией фукозы, присоединенной к олигосахаридам, и количеством фукозидазы (бактериального гена, который переваривает фрагменты фукозы) в молочных бактериях. Исследование проводилось на 14 кормящих женщинах, и чтобы избежать эффектов от гетерогенности индивидов, был выбран перекрестный дизайн исследования: половина из них сначала в течение 8–12 недель употребляла пищу, богатую углеводами, а следующие 8–12 недель — богатую жирами, а другая половина — наоборот. Эти исследования выявили механизм, с помощью которого питание матери во время лактации изменяет состав грудного молока, что, в свою очередь, влияет на его функциональный микробиом.

Молекулярная нейробиология

5. Ученые из Университета штата Юта в Солт-Лейк-Сити (США) обнаружили на мышиной модели мигрени, что начало приступов заболевания может быть связано с обратной закачкой глутамата астроцитами из синаптической щели. Новый молекулярный механизм возникновения мигрени описан в журнале Neuron. Исследователи изучали нарушение передачи сигналов глутамата у мышей, экспрессирующих человеческий ген семейной гемиплегической мигрени 2 типа (FHM2). Глутамат — важный возбуждающий нейромедиатор, но когда его становится слишком много, он может перевозбудить клетки и вызвать их повреждение. Ученые знали, что ген FHM2 влияет на избыточный выброс глутамата, но, проведя исследование, поняли, что это происходит из-за дисфункции астроцитов — специализированных клеток мозга, которые, помимо прочего, помогают контролировать уровень глутамата. Они установили, что как слишком активное высвобождение глутамата нейронами, так и слишком малое поглощение его астроцитами может привести к приступам мигрени. При помощи двухфотонной in vivo микроскопии они заметили, что «вихри» глутамата возникают прямо перед приступами, причем в местах, ассоциированных с низкой плотностью астроцитарных транспортеров GLT-1a. Важно отметить, что ученые наблюдали такие события не только у мышей FHM2, но и у нормальных контрольных животных. Исследователи планируют проверить, являются ли всплески глутамата причиной других неврологических расстройств.

6. Клетки нейроглии участвуют в предотвращении гипервозбуждения мозга и судорожной активности. Ученые из США изучали роль Gi-сигналинга в клетках микроглии и обнаружили, что хотя раньше эти клетки считались иммунными, они также играют важную роль в предотвращении гиперактивации нейронной сети. Они создали трансгенную модель мышей, экспрессирующих токсин, который подавляет в микроглии действие рецепторов, сопряженных с G-белками, и при помощи двухфотонной микроскопии наблюдали за изменениями в физиологии клеток микроглии. Удивительно, но такая модификация привела не только к подавлению активности микроглии, но еще и к гипервозбудимости нейронов и даже судорожной активности. (Подробнее на PCR.news.)

Транскриптомы

7. Ученые из Университета Мэриленда, Университета Алабамы и Йельского университета описали взаимодействие транскриптомов хозяина и опасного патогена Streptococcus pneumoniae. Они отсеквенировали мРНК S.pneumoniae in vivo в нескольких типах тканей мыши, а также мРНК самой ткани. Исследование проводили на образцах крови, почек, легких, сердца и носоглотки, изучалт взаимодействие хозяина с тремя штаммами стрептококка. Авторы сообщают, что полученный in vivo во время колонизации бактериальный транскриптом отличался от транскриптомов, описанных ранее in vitro. Некоторые гены S. pneumoniae хорошо экспрессируются во всех проанализированных органах, что делает их идеальными мишенями для вакцин или новых методов лечения. Также авторы подтвердили, что противовоспалительный цитокин бета-интерферон помогает хозяину предотвратить проникновение бактерий в жизненно важные органы. 

8. В Nature вышла статья, авторы которой проанализировали транскриптомы фолликулов и обнаружили минимальный набор факторов транскрипции, достаточный для запуска роста ооцитов. Ранее было известно, что рост ооцитов запускается при дифференциации клетки из примордиального фолликула в первичный и сопровождается динамическими изменениями экспрессии генов, но регуляторная сеть генов, контролирующая сам рост ооцитов, оставалась неизученной. Японские ученые из университета Кюсю идентифицировали восемь самых важных факторов транскрипции (Figla, Sohlh1, Sohlh2, Lhx8, Nobox, Taf4b, Yy1 and Tbpl2) и показали экспериментально, что их гиперэкспрессия быстро превращает плюрипотентные стволовые клетки в ооцитоподобные клетки, способные к оплодотворению и последующему дроблению. Это исследование определило минимальный набор факторов транскрипции для управления ростом ооцитов, который, несомненно, найдет применение в репродуктивной биологии и медицине.

Сердечно-сосудистые заболевания

9. При помощи полноэкзомного секвенирования ученые обнаружили редкие варианты гена TTN, ассоциированного с генетической кардиомиопатией. Секвенирование экзомов 5942 человек с сердечной недостаточностью было проведено в клинических испытаниях кандесартана (CHARM) и контролируемом международном исследовании розувастатина при сердечной недостаточности (CORONA). У большинства пациентов в исследованиях CORONA и CHARM была сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, хотя у части пациентов в исследовании CHARM фракция выброса оставалась в норме. Исследования включали 13 156 экзомов из контрольной группы. В обоих случаях было показано, что мутации в гене TTN ассоциированны с кардиомиопатией, причем наиболее сильно — мутация, вызывающая усечение белка. Большинство вариантов, связанных с кардиомиопатией, группируются в дистальных экзонах, и вероятность того, что вариант является патогенным, может быть определена с помощью показателя доли сплайсинга (PSI). Выяснилось, что среди пациентов с сердечной недостаточностью с укороченными вариантами TTN и высокими показателями PSI более 55% имеют ишемическую болезнь сердца в качестве основного заболевания. Результаты показывают, что гены, связанные с кардиомиопатией, также могут способствовать более распространенным формам сердечной недостаточности.

Выращивание органоидов

10. Исследователи из Медицинского университета Вэньчжоу разработали модель новообразований сетчатки, выращенную из генетически отредактированных человеческих эмбриональных клеток. В опубликованной в PNAS статье сообщается, что модель получена при двуаллельном мутагенезе гена RB1, ассоциированного с ретинобластомой. Ретинобластома — перспективный объект для исследований, так как механизмы ее возникновения и мишени для лекарственной интервенции остаются во много неисследованными. Исследователи подтвердили, что искусственная ретинобластома проявляет свойства, в высокой степени согласующиеся с происхождением опухоли, ее транскриптомом и метилированием всего генома. Секвенирование РНК единичных клеток показало также, что искусственные органоиды произошли от ARR3-положительных предшественников созревающих колбочек. Сходство было обнаружено и в сигнальных путях: PI3K-Akt был аберрантно дерегулирован, его активатор тирозинкиназа селезенки (SYK) — значительно повышен, а ингибиторы SYK привели к апоптозу клеток. Таким образом, полученная модель позволит ученым отследить происхождение клеток и протестировать новые методы лечения ретинобластомы.

Фармакология

11. Ученые из Исследовательского института Скриппса разработали и применили протокол Inforna для идентификации селективных биоактивных соединений, нацеленных на РНК. Разработка низкомолекулярных соединений, связывающихся с РНК, — перспективное направление фармакологии. У множества потенциальных мишеней терапии рака активный центр недоступен для малых молекул, поэтому для ингибирования их активности необходимо вмешательство на уровне синтеза РНК. Разработанный протокол помогает распознавать фрагменты молекул, которые связываются с РНК-мишенью и эффективно ее ингибируют. Ученые улучшили метод проверки мишеней химическим перекрестным связыванием (Chem-CLIP) для идентификации и картирования сайтов связывания низкомолекулярных фрагментов и назвали его Chem-CLIP-Frag-Map. С его помощью разработали перспективное лекарство против предшественника онкогенной микроРНК-21 (pre-miR-21), которая способствует метастазированию. Эффективность была подтверждена на модельных клетках трижды негативного рака молочной железы. 

12. Исследователи из нескольких канадских университетов обнаружили новые молекулярные механизмы воздействия кетамина на мозг у мышей. Статья опубликована в Nature. Основная мишень антидепрессантного воздействия кетамина — белки 4E-BP1 и 4E-BP2, причем именно воздействие кетамина на 4E-BP2 лежит в основе индуцированной им синаптической пластичности. Поскольку более чем у 30% пациентов с депрессией не наблюдается эффекта при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, поиск эффективного лечения остается важной задачей. Кетамин известен как обезболивающее, но в прошлом году он был одобрен для лечения пациентов с большой депрессией. В отличие от стандартных антидепрессантов, действие которых начинается через несколько недель, кетамин действует в течение часов. Так как основные эффекты кетамина опосредованы сигнальным путем mTORC1, исследователи предположили, что его антидепрессивное действие может быть связано с конечным звеном этого пути — белками 4E-BP. В самом деле, оказалось, что у мышей, нокаутных по генам этих белков, антидепрессивное действие кетамина не проявляется. Это открытие может привести к созданию более эффективных и безопасных методов лечения некоторых пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством.

Иммунология

13. Ученые из Оксфорда выяснили, что повысить эффективность иммунизации пожилых людей можно при помощи спермидина. Большинство вакцин менее эффективно для этой возрастной группы, при том, что риск тяжелого протекания инфекционных заболеваний у пожилых повышен. Ранее было показано, что у старых мышей снижается уровень аутофагии в CD8+ Т-клетках, что приводит к снижению иммунного ответа на патоген или вакцину. Ученые собрали образцы молодых и пожилых людей, участвующих в клинических испытаниях вакцин против респираторно-синцитиального вируса и вируса гепатита С, чтобы проверить, происходит ли то же самое у человека. Они обнаружили, что после вакцинации аутофагия и продукция интерферона-гамма увеличивается в Т-клетках молодых людей сильнее, чем у пожилых, причем это оказалось связано с уменьшением содержания в клетках спермидина. Спермидин усилил иммунный ответ клеток пожилых людей и восстановил уровень аутофагии до нормальных значений. Ученые показали, что эффект опосредован фактором трансляции eIF5A и фактором транскрипции TFEB. Необходимо проверить, можно ли применять спермидин для усиления иммунного ответа пожилых людей на вакцины.

Новости бизнеса

14. Американский стартап в области молекулярной диагностики Naveris завершил раунд финансирования серии A на 17 миллионов долларов. На полученные средства компания будет продвигать свою технологию жидкой биопсии для выявления рака, связанного с вирусами. Naveris разрабатывает технологию, лицензированную Университетом Северной Каролины, которая позволяет количественно определять циркулирующую опухолевую ДНК. Первый продукт компании, NavDx, выявляет раки, связанные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), путем измерения частиц ВПЧ, модифицированных опухолевой тканью, в бесклеточной ДНК с помощью капельной цифровой ПЦР. Ранее в этом году исследователи университета Северной Каролины показали, что NavDx может обнаруживать рецидивы онкозаболеваний головы и шеи, связанных с ВПЧ, часто в более ранние сроки, чем при визуализации.

Добавить в избранное

Вам будет интересно