Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 15–21 июля

Микробиом кишечника против неврологических заболеваний, генетика анорексии, митохондрии и рассеянный склероз, штрихкодирование клеток иммунной системы, тест на туберкулез для коров и многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

GWAS: Нервная анорексия

1. Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), результаты которого представлены в журнале Nature Genetics, предполагает, что нервная анорексия может быть не только психическим расстройством, но и частично метаболическим. Метаанализ данных, полученных для людей европейского происхождения, включал 16 992 случаев нервной анорексии и 55 525 контролей. Исследователи обнаружили 8 локусов, ассоциированных с развитием анорексии, также оказалось, что для генетической архитектуры этого заболевания характерно наличие корреляций как с психическими расстройствами, так и с физической активностью, метаболическими и антропометрическими признаками. Обнаружение метаболической составляющей открывает новые направления для изучения механизмов развития нервной анорексии и поиска подходов к ее лечению.

Митохондрии и медицина

2. Статья, опубликованная в журнале Brain, раскрывает механизм развития митохондриальной дисфункции и повреждения нейронов у больных рассеянным склерозом. В экспериментах на культурах клеток мозга крыс было показано, что цереброспинальная жидкость пациентов с прогрессирующим течением заболевания снижает активность митохондриальных комплексов I, III и IV, и это коррелирует с повреждением аксонов. Сравнение липидного состава цереброспинальной жидкости пациентов с ремиттирующе-рецидивирующим и прогрессирующим течениями заболевания показало повышенное содержание у последних церамида С24, который снижал уровень митохондриального окисления в культивируемых клетках. Интересно, что добавление глюкозы предотвращало нейротоксическое действие цереброспинальной жидкости на культуру нейрональных клеток. Полученные данные предполагают наличие «временного окна» для терапии, предотвращающей нарушения биоэнергетики нейронов и последующую нейродегенерацию.

3. Опубликованное в Cell Reports исследование показало, что мыши с делецией гена Ager, кодирующего рецептор RAGE, набирали на 75% меньше веса за три месяца пребывания на диете с высоким содержанием жира, чем мыши с работающим геном. Пересадка жировой ткани без гена Ager также замедляла прибавку в весе у нормальных мышей. Кроме того, делеция гена Ager увеличивала термогенез и активность митохондрий в жировых клетках. В последующих экспериментах на модельных мышах было установлено, что RAGE подавляет термогенез в белом и буром жире во время голодания, инфекций и пребывания на диете с высоким содержанием жира. Отсюда можно сделать вывод, что RAGE — «метаболический тормоз», который спасал наших предков от голодной и холодной смерти, но теперь может способствовать развитию метаболического синдрома и ожирения.

Онкология: диагностика и терапия

4. Результаты работы, представленной в журнале Scientific Reports, дают возможность различать основные подтипы немелкоклеточного рака легких и идентифицировать стадию болезни. С помощью магнитно-резонансной спектроскопии авторы изучили метаболом 93 парных образцов ткани-сыворотки от пациентов с двумя основными типами опухоли — плоскоклеточный рак легкого и аденокарцинома легкого — и определили тканевые и сывороточные метаболические маркеры, позволяющие дифференцировать как типы, так и стадии рака. Кроме того, авторам удалось идентифицировать метаболические профили сывороток, которые могут предсказать общую выживаемость пациента — до сих пор ни один клинический метод не позволял делать такие прогнозы.

5. Как сообщает журнал Microsystems & Nanoengineering, ученые из Ратгерского университета создали портативное устройство для определения эффективности таргетной терапии рака. Устройство быстро оценивает жизнеспособность опухолевых клеток после воздействия препаратов, конъюгированных с антителами к поверхности этих клеток. Использование многочастотной импедансной спектроскопии в сочетании с машинным обучением позволяет классифицировать тип клеток без необходимости их окрашивания или дополнительной маркировки и обеспечивает точность подсчета живых клеток опухоли до 95,9%.

6. Статья в Nature Communications представляет новый подход к выявлению иммунных клеток, распознающих раковые клетки. Использование четырех различных геномных технологий — Oxford Nanopore Technologies, 10X Genomics, Illumina и CaptureSeq — позволило авторам объединить длинные прочтения мРНК рецепторов Т-клеток и В-клеток с короткими прочтениями, формирующими транскриптомные профили отдельных клеток. Подход получил название «Repertoire and Gene Expression by Sequencing» (RAGE-Seq) и работает как трекер штрих-кода; с его помощью можно получить как полную последовательность рецепторов отдельных клеток, так и данные о клональной эволюции В-клеток. Такое «сканирование» рецепторов иммунных клеток, взятых из организма пациента, способно дать полное представление о взаимосвязях иммунных клеток в образце ткани опухоли, и установить, какие клетки принимают участие в борьбе с раком.

7. Работа немецких исследователей, опубликованная в Nature, раскрывает механизм, который позволяет стволовым клеткам опухоли уходить от иммунного ответа. Изучив клетки 175 пациентов с острым миелоидным лейкозом, авторы обнаружили, что стволовые клетки опухоли не экспрессируют лиганды рецептора NKG2D. Такие лиганд-негативные клетки не распознаются естественными килерными клетками (NK-клетками), что и позволяет стволовым клеткам избегать разрушения иммунной системой. Использование ингибитора PARP1, подавляющего экспрессию лигандов рецептора NKG2D, предотвращало развитие лейкоза у модельных животных-ксенотрансплантатов. Полученные данные открывают возможности для разработки новых подходов к терапии острого миелоидного лейкоза.

8. Результаты работы команды американских исследователей, опубликованные в Developmental Cell, указывают на еще один терапевтически значимый путь уклонения опухолевых клеток от иммунной системы. Авторы изучили экспрессионные профили почти 10 000 образцов опухолей 33 различных типов рака и обнаружили, что ген DUX4 (связанный с развитием лицелопаточно-плечевой миодистрофии Ландузи — Дежерина) активен в тканях различных солидных опухолей. DUX4 — это транскрипционный фактор, регулирующий ранние этапы эмбрионального развития, и он не экспрессируется в нормальных соматических клетках. Реэкспрессия DUX4 клетками опухоли снижает уровень белков главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC), что и позволяет клеткам уходить от иммунного ответа.

9. Статья в Science Advances посвящена изучению энхансера, несущего rs55958994 — мутацию первого интрона гена KRT8 связанную, с повышенным риском развития рака предстательной железы. Использование метода захвата конформации хромосомы (Capture-C) и РНК-секвенирования позволило идентифицировать гены, регулируемые энхансером, и оказалось, что они могут находится как на одной с энхансером хромосоме, так и на разных. В экспериментах на клетках опухоли было показано, что удаление участка энхансера с rs55958994 при помощи CRISPR-Cas9 сильно меняло транскриптом клеток, кроме того, клетки теряли свойства, характерные для клеток опухоли.

Антибиотики и потеря слуха

10. Журнал Science Advances представил результаты работы, объясняющей причины ототоксичности аминогликозидов, в частности гентамицина. Эксперименты на клетках и модельных животных показали, что бактериальная инфекция стимулирует экспрессию катионных каналов, включая TRPV1. Увеличение количества каналов TRPV1 на мембране волосковых клеток улитки усиливает поступление антибиотика в цитоплазму; клетки погибают, что и приводит к потере слуха. Интересно, что ототоксическое действие гентамицина отсутствовало у гетерозиготных Trpv1 +/- или Trpv1 -/- нокаутных мышей.

Редактирование РНК

11. В Nature Biotechnology описан новый подход к редактированию РНК: короткие синтетические молекулы РНК рекрутируют эндогенные ADAR ферменты, которые меняют аденозин на инозин в целевой молекуле РНК. Как сообщают авторы, эффективность такого редактирования достигает 80%, и оно работает в клетках различного типа. Используя этот подход, авторы смогли восстановить каталитическую активность альфа-L-идуронидазы в первичных фибробластах от пациента с синдромом Гурлера. Метод получил название LEAPER (leveraging endogenous ADAR for programmable editing of RNA).

Микробиология

12. Статья, опубликованная в Molecular Cell, открывает новые перспективы для терапии хронических инфекций. Бельгийские ученые обнаружили механизм, который запускает возобновление роста «спящих» бактерий. Наличие субпопуляции персистирующих бактерий часто связано с рецидивами хронических инфекций, так как бактерии в состоянии покоя временно теряют чувствительность к антибиотикам. Оказалось, что для вывода из состояния покоя нужно дестабилизировать и разрушить поры клеточной стенки бактерий.

13. Исследование канадских ученых, представленное в Nature, демонстрирует на мышиной модели, что кишечная инфекция грамотрицательными бактериями может привести к патологии, напоминающей болезнь Паркинсона. У мышей с отсутствующим геном PINK1 (который ассоциирован с развитием болезни Паркинсона) иммунная система реагировала чрезмерно, заставляя иммунные клетки атаковать здоровые клетки организма. Примечательно, что у этих мышей снижалась плотность дофаминергических аксонов в полосатом теле; при этом у животных нарушалась двигательная активность и восстанавливалась после применения левадопы (препарат для терапии болезни Паркинсона).

14. Как показывает статья в eLife, здоровая и разнообразная микробиота кишечника необходима для элиминации нейротропных вирусов. Мыши-гнотобиоты (свободные от микроорганизмов) или животные, получающие антибиотики, не могли контролировать репликацию в головном мозге вируса гепатита мышей, вызывающего симптомы, сходные с рассеянным склерозом. Микроглия таких животных не стимулировала противовирусный иммунитет. Эти результаты означают, что иммуностимулирующие препараты в кишечнике могут влиять на функцию микроглии, предотвращая повреждение ЦНС после вирусной инфекции.

15. Международная команда исследователей сообщает в Science Advances о разработке кожного теста, позволяющего различать коров, вакцинированных против туберкулеза (вакцина готовится из штамма ослабленной живой туберкулезной палочки Mycobacterium bovis) и инфицированных Mycobacterium tuberculosis. Традиционная туберкулиновая проба не позволяет отличать вакцинированных животных, тогда как новый тест такой способностью обладает. Предполагается, что его внедрение упростит реализацию программ вакцинации и снизит риск передачи микобактерий от животных к людям.

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно