Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 18–24 апреля

Диагностика

1. Исследователи из Университета Мичигана применили платформу OncoBean (MelanoBean) и специфичные для меланомы антитела в качестве инструмента диагностики. Результаты опубликованы в журнале Advanced Nanobiomed Research. Авторы показали, что уровень циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в крови 45 пациентов с меланомой (I-IV стадии) был значительно выше, чем у здоровых людей. А хирургическое удаление опухоли снижало количество ЦОК. Для платформы предусмотрен анализ экспрессии генов в ЦОК при помощи qRT-PCR, что обеспечивает контроль молекулярных сигнатур во время лечения. Ученые отмечают, что устройство MelanoBean сохраняет прогностическую ценность и в случае более масштабных по числу пациентов исследований.

2. В новой работе, опубликованной в журнале mLife, исследователи предложили альтернативу культуральному методу определения чувствительности микробов к антибиотику. Новый метод назвали CAST-R. Его преимуществами стали быстрота и автоматизация работы без ущерба для надежности результатов. В основе метода — рамановская микроспектрометрия, которая отражает метаболизм клеток. При помощи CAST-R ученые определили чувствительность Acinetobacter baumannii к антибиотику тигециклину. На решение этой задачи потребовалось всего три часа. Затем проверили восемь антибиотиков на 26 образцах крови от пациентов, содержащих A. baumannii и другие бактерии. Полученные результаты на 93% совпадали с результатами, полученными методом микроразведений. Достоинства CAST-R делают возможным его применение в клинических исследованиях (подробнее — на PCR.NEWS).

Терапия

3. Исследователи из Германии и Бразилии предложили новый способ борьбы с хроническим воспалением, о чем сообщили в журнале EMBO Molecular Medicine. Они создали наноантитела, нацеленные на адаптерный белок инфламмасом ASC. Он образует скопления (пятна) при появлении патогена, что приводит к активации каспазы-1 и секреции интерлейкинов (IL-1) в ходе пироптоза клеток. Однако пятна могут сохраняться и после нейтрализации патогена, провоцируя развитие хронического воспаления.

Наноантитела представляют собой фрагменты антител к белку ASC, полученных от иммунизированных альпак, чьи антитела имеют относительно простую структуру. Наноантитела эффективно разрушали пятна ASC в экспериментах in vitro и in vivo. При этом высвобождение IL-1β, необходимое для защиты клеток, продолжалось. Введение наноантител мышам ослабило воспаление и симптомы, характерные для подагры и артрита. Новый подход важен для предупреждения заболеваний, вызванных хроническим воспалением, а также для терапии болезни Альцгеймера из-за возможного участия ASC в агрегации β-амилоидных бляшек.

4. В журнале Cancer Medicine вышла статья китайских ученых о доставке противораковых лекарств к опухоли с помощью экзосом — пузырьков, которые транспортируют белки и РНК между клетками и обеспечивают межклеточные взаимодействия. В эксперименте in vitro экзосомы, полученные из культуры мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани, доставляли препарат-супрессор на основе РНК (miR-138-5p) к клеткам рака мочевого пузыря из высоко инвазивной линии Т24 и низко инвазивной линии 5637. Чтобы оценить транспорт экзосом in vivo, мышам ввели клетки рака мочевого пузыря из линии Т24. Доставка лекарства оказалась эффективной и предотвратила миграцию и размножение опухолевых клеток как в культуре, так и в организме мышей.

Старение

5. Исследователи из Базельского университета установили в экспериментах на мышах, что ограничение калорий и прием рапамицина замедляли возрастную потерю мышечной массы, но разными способами. Известно, что низкокалорийная диета ингибирует сигнальные пути mTORC1, которые активируются питательными веществами. Предполагалось, что рапамицин — ингибитор mTORC1 — действует аналогично. Однако оказалось, что длительное снижение калорий и получение рапамицина сформировали разные профили экспрессии генов в скелетных мышцах у стареющих мышей. Кроме того, у грызунов, содержавшихся на диете и получавших препарат, положительные эффекты от двух воздействий суммировались, что значительно улучшило состояние их мышц и активность в сравнении с собратьями, получавшими какое-то одно воздействие. Подробнее — на PCR.NEWS.

Неврология и болезнь Альцгеймера

6. Нарушение баланса в активности нейронов приводит к развитию эпилепсии и, возможно, шизофрении. Баланс поддерживают механизмы синаптической пластичности, важная роль в которых принадлежит белку RIM1, что показали ученые из Германии, Дании и Австралии на примере глутаматного синапса. Белок локализуется в активной зоне, где высвобождается нейромедиатор. Присоединение фосфатных групп к аминокислотам RIM1 изменяло число секретируемых пузырьков с глутаматом. Так, модификация серина в положении 1045, 991, 514, 895 и 1203 усиливала выход медиатора, а участка 991A — подавляла. Далее исследователи обнаружили, что фосфорилирование было индуцировано протеинкиназой SRPK2 путем образования новых нанокластеров RIM1 и сайтов высвобождения пузырьков. Ученые предположили участие ферментов, удаляющих фосфат, и, соответственно, целой сети ферментов, влияющих на RIM1 и синаптическую пластичность.

7. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) развивается воспалительный процесс. В новом исследовании американские ученые обратили внимание на участие интерферона I типа — модулятора воспаления — в патофизиологии БА. Статья опубликована в журнале Immunity. Эксперименты проводили на стареющих мышах с выраженными когнитивным дефицитом и амилоидозом. Накопление амилоида сопровождалось образованием интерферона, который, в свою очередь, активировал воспалительные реакции в микроглии и нейронах. Конечным итогом этих процессов стало нарушение синапсов. Блокирование сигналов рецептора к интерферону при помощи антител и делеция кодирующего его гена снизили воспаление в микроглии и отложение бляшек, восстановили синапсы между нейронами, а также память и когнитивные способности у грызунов. Таким образом, сигналинг, связанный с интерфероном, является критическим звеном в нейровоспалительной сети при БА и изменяет состояние клеток, вызывая когнитивные нарушения.

8. Другая группа американских ученых предложила потенциальные биомаркеры для диагностики болезни Альцгеймера на ранней стадии. Исследователи сравнили состав плазмы крови 25 пациентов с БА и 25 здоровых людей при помощи анализатора аминокислот и тандемного масс-спектрометра. Измерили содержание двух метаболитов — 2-аминоэтилдигидрофосфата и таурина. Уровень 2-аминоэтилдигидрофосфата, а также его соотношение с концентрацией таурина были выше в образцах пациентов с БА. 2-аминоэтилдигидрофосфат участвует в построении клеточных мембран, и любопытно, что его содержание в тканях мозга при БА, напротив, ниже, чем в здоровом мозге. Это делает 2-аминоэтилдигидрофосфат важным не только для диагностики, но и для понимания механизмов нейродегенерации при БА.

Инфекционные заболевания

9. Инфекционный менингоэнцефалит, вызываемый патогенными грибками Cryptococcus neoformans, ежегодно становится причиной смерти около 600 тысяч человек. Заболевание сопровождается повреждением сосудов и развитием инфаркта тканей головного мозга у 30% пациентов. Группа ученых из Сингапура, Британии, Польши и Австралии выяснила механизм подобных изменений. Результаты опубликованы в журнале PLoS Pathogens.

Используя рыбок данио в качестве модели, ученые проследили за жизнедеятельностью C. neoformans в организме. Попадая в кровеносные сосуды, грибок застревал в них и размножался, что приводило к расширению сосудов. Возрастание давления в сосудах завершалось их разрывом, после чего грибок распространялся в окружающие ткани. Подробнее — на PCR.NEWS.

Аутоиммунные заболевания

10. Гипоморфные мутации в гене Lyn, кодирующем киназу из семейства Src, в организме человека связаны с развитием аутоиммунного заболевания — системной красной волчанки. При этом 90% таких пациентов — женщины. Известно, что LYN имеет изоформы A и В, и в новой работе американские исследователи изучили их функции. При помощи CRISPR-Cas они получили мышей с нокаутом одной из изоформ, в то время как вторая продолжала экспрессироваться. У грызунов без В-варианта киназы развивался тяжелый аутоиммунный недуг, сопровождаемый увеличением селезенки и выработкой аутоантител. Но в случае инактивации А-изоформы патология развивалась только у самок мышей. Также ученые обнаружили различия в группах миелоидных, В- и Т-клеток в зависимости от активного варианта киназы и пола мышей. Получается, изоформа В киназы LYN выступает как иммуносупрессор у мышей обоих полов, изоформа A, напротив, необходима в первую очередь для защиты самок.

Онкология

11. Мелкодисперсные твердые частицы, попадающие в воздух в составе загрязнителей и табачного дыма, являются канцерогенами. Но оставалось неизвестным, как они приводят к развитию рака легких. В статье, опубликованной журналом eLife, китайские ученые показали, что частицы не изменяют свойств иммунных или раковых клеток напрямую. Появление частиц приводило к сужению пространств в тканях легкого, тем самым ограничивая доступ цитотоксических Т-лимфоцитов к опухоли.

Эксперименты на мышиной модели рака легких продемонстрировали, что твердые частицы адсорбируют пероксидазин — фермент, обеспечивающий сшивку коллагена в домене NC1. Из-за высокой активности пероксидазина в тканях легкого накапливались его волокна, что делало орган более плотным и затрудняло миграцию иммунных клеток к опухолевым. Ингибирование фермента устраняло канцерогенный эффект частиц. Полученные результаты позволяют рассматривать пероксидазин как мишень для терапии онкозаболеваний легких, вызванных загрязнением воздуха.

Благополучие собак

12. Несмотря на усилия персонала, приют для бездомных собак остается источником стресса для животных. К такому выводу пришли нидерландские ученые, о чем сообщили в Scientific Reports. Они оценили уровень кортизола — одного из гормонов стресса — в шерсти и моче 52 собак на момент попадания в приют, спустя шесть недель проживания в нем, а также через шесть недель и шесть месяцев после взятия в семью. В качестве контроля выступили домашние питомцы.

Уровень кортизола у собак при поступлении в приют не отличался от контрольной группы. Однако шестинедельное пребывание в приюте привело к росту этого показателя на треть, а обретение хозяина, наоборот, к снижению. Интересно, что содержание кортизола варьировало в зависимости от веса, возраста, пола собак, а также причины поступления и самого питомника. Так, например, у маленьких собак уровень кортизола был выше, чем у более крупных. В качестве возможных стрессовых факторов ученые выделили соседство с другими собаками, невозможность часто выходить на прогулку и утрату привычной среды обитания.

Геномика

13. В статье, опубликованной журналом Science Advances, коллектив ученых из Австралии, Америки, Германии, Дании и Норвегии сообщил о сборке de novo генома динго. Исследователи сравнили его с геномами немецкой овчарки и дога, басенджи, боксера и лобрадора-ретривера, а также гренландского волка. Динго уникальны тем, что развивались изолированно от волков и домашних собак в течение нескольких тысяч лет, и поэтому их классификация затруднена.

Ученые обнаружили существенные отличия в геноме динго. Примечательно, что они оказались связаны с метаболизмом углеводов. В частности, геном динго содержит одну копию гена Amy2b, кодирующего фермент амилазу, в то время как у большинства домашних собак есть несколько копий этого гена. Полученные результаты согласовывались с анализом уровня метаболитов в образцах крови динго и немецких овчарок, а также их кишечной микробиоты. Исследователи объяснили результаты адаптацией к разному рациону: домашние собаки — к пище человека, богатой углеводами и жирами, а динго — к питанию сумчатыми и рептилиями, богатыми белком.