Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 18–24 января (без коронавируса)

Микробиомика

1. Более 70 ученых из разных стран опубликовали в Nature Genetics результаты обширного исследования связей между геномом и микробиомом человека. Проект курировал консорциум MiBioGen. Были исследованы геномы 18 340 человек из 24 популяционных когорт, а также данные по их фекальной ДНК (прокариотическим 16S рРНК). Из 490 родов различных микроорганизмов лишь 9 присутствовали в 95% проб. В геноме человека 31 локус с высокой вероятностью влияет на микробиом. Наиболее значимой оказалась связь количества бифидобактерий с локусом, содержащим ген фермента лактазы LCT. При этом у взрослых по сравнению с детьми она была сильнее. Генетическая архитектура, влияющая на процент того или иного рода в микробиоте, сложна и полигенна, и лишь часть бактериальных таксонов могут наследоваться, отмечают авторы. Микробиом человека играет важную роль при различных заболеваниях, а также в метаболизме продуктов и лекарств. Его исследование — необходимая часть разработки персонализированных стратегий питания и лечения.

2. Авторы еще одной статьи в Nature Genetics, посвященной связи микробиома и генома человека, выявили корреляцию между вариантами 38 локусов в геноме человека и присутствием определенных бактерий в составе микробиома. Они использовали данные о геномах 8956 людей из биобанков Германии. Помимо локуса LCT, влияющего на количество представителей рода Bifidobacterium в кишечнике, авторы отмечают локус, включающий ген системной трансферазы АВО, который определяет группу крови. Варианты данного локуса связаны с количеством в кишечнике человека Faecalibacterium и Bacteroides. На представленность последнего рода, по-видимому, также влияют гены FUT2 и BACH2. Интересно, что FUT2 участвует в синтезе антигенов групп крови ABO. Обнаруженная связь, по мнению авторов, поможет лучше понять патофизиологию некоторых болезней, например, болезни Крона.

3. Статья в Journal of Clinical Investigation посвящена влиянию микробиома на аллергии. Ученые исследовали фекальный микробиом и метаболом 13 пар близнецов, в которых только один из двух имел пищевую аллергию, и пяти пар близнецов, в которых аллергиками были оба. Для идентификации бактерий использовалось секвенирование 16S рРНК, метаболиты анализировали методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Авторы выявили 64 набора видов бактерий, отличающих здоровых людей от аллергиков. Многие из видов относились к классу Clostridia, к которому принадлежат не только опасные патогены: известно, что некоторые представители этого класса защищают от пищевой аллергии. У здоровых близнецов было обнаружено обогащение по метаболическому пути диацилглицерина и двум специфическим бактериям: Phascolarctobacterium faecium и Ruminococccus bromii. Судя по всему, бактерии, защищающие от аллергии, появляются в кишечнике в раннем детстве и сохраняются впоследствии, несмотря на изменения в стиле жизни. Диацилглицерин может служить легко измеряемым фекальным биомаркером для диагностики, в то время как виды, характерные для здоровой микробиоты, можно использовать в лечении пищевой аллергии.

Генетика и нейробиология

4. Статья в Nature Human Behaviour сообщает о значительном количестве локусов, ассоциированных как с большим депрессивным расстройством, так и с интеллектом. Несмотря на то, что корреляции между фенотипами не было, 92 локуса оказались общими для большой депрессии и проявлений интеллекта. Среди них 69 и 64 являются новыми для БДР и интеллекта соответственно. Влияние определенных SNP на эти фенотипы может быть как противоположным, так и сонаправленым. Гены с сонаправленными эффектами на развитие интеллекта и большой депрессии отвечали главным образом за адгезию и метаболизм, а противоположные эффекты проявляли гены, связанные с регуляцией сайленсинга генов и формированием аксонов и дендритов. Общность генетической архитектуры, очевидно, связана с общей нейробиологической основой большой депрессии и интеллектуальных способностей.

Онкология

5. Почти пятая часть всех раковых заболеваний связана с мутациями в белке Ras. Сам по себе Ras является сложной фармакологической мишенью, поэтому активно исследуются механизмы его онкогенного действия, чтобы найти другие способы блокировки последствий таких мутаций. Статья, опубликованная в Cancer Research, рассказывает о роли Ras в переходе опухоли из доброкачественной в злокачественную. Онкогенный Ras повышает инвазивность клеток за счет пути Raf-MEK-ERK, который контролирует стабильность гепсина, сериновой протеазы, в норме отвечающей за прикрепление клеток к базальной мембране. Избыток гепсина приводит к разрыву базальной мембраны, сдерживающей опухоль. В Ras-трансформированной трехмерной культуре эпителия молочной железы удаление гепсина способствовало восстановлению межклеточных контактов в эпителии и целостности базальной мембраны. С другой стороны, в ксенотрансплантатах опухоли, несущих мутантный KRas, подавление гепсина увеличивало местную инвазию. В экспериментах на животных ингибирование гепсина также значительно уменьшало распространение опухолей, экспрессирующих Ras, в окружающие ткани, что делает гепсин потенциальной мишенью для лечения рака.

6. При множественной миеломе воспаление способствует размножению раковых клеток, высока вероятность рецидивов. Исследователи Медицинской школы Калифорнийского университета (Сан-Диего) в сотрудничестве с компанией Ionis Pharmaceuticals опубликовали в Cell Stem Cell статью, посвященную роли регуляторного интерферона 4 (IRF4) в прогрессировании заболевания. У мышей с трансплантированными от человека раковыми клетками сверхэкспрессия IRF4 увеличивала количество предшественников миеломы, а введение антисмысловых нуклеотидов к IRF4 обеспечивало его сайленсинг и убивало раковые клетки. Наиболее перспективный антисмысловой нуклеотид, ION251, препятствовал образованию опухолей и распространению миеломы в моделях ксенотрансплантатов, улучшая выживаемость животных. При этом он оказался безопасным для здоровых гемопоэтических клеток человека в культуре. Ингибирование IRF4 нарушало клеточный цикл, подавляло экспрессию белков клеточной адгезии и повышало чувствительность к другим лекарствам от миеломы. Авторы уверены, что селективные ингибиторы IRF4 могут помочь предотвратить рецидивы миеломы, и уже начали первую стадию клинических испытаний.

7. В США разработана новая линия CAR-T клеток для лечения детской нейробластомы; в отличие от предыдущих, эта линия не токсична. CAR-T — модифицированные T-лимфоциты пациента, способные распознавать раковые клетки по специфическим антигенам. Проблемой нейробластомы и других солидных опухолей является токсичность CAR-T-терапии, так как многие антигены на их поверхности недостаточно специфичны и встречаются в здоровых тканях. Новая технология позволяет CAR-T клетке активироваться двухстадийно. Белок synNotch на поверхности СAR-T клетки распознает антиген GD2 в опухоли, что активирует способность распознавать второй антиген, B7H3. Только при наличии обоих антигенов CAR-T атакует опухоль. Клетки GD2-B7H3 CAR-T с synNotch специфично и эффективно контролировали рост нейробластомы in vitro и на мышиных моделях с метастатическим ксенотрансплантатом. Работа опубликована в Nature Communications.

8. Еще одна технология для лечения солидных опухолей с помощью CAR-T-терапии предложена в Journal for ImmunoTherapy of Cancer. В плотных тканях опухоли CAR-T клетки входят в состояние истощения: на их поверхности появляются молекулы PD1 и Tim3, уменьшается синтез интерферона-гамма и фактора некроза опухоли, они не способны атаковать рак. Проанализировав данные РНК-секвенирования CD8+ лимфоцитов, авторы определили, что в таком состоянии в CAR-T клетках активен ген E3-убиквитинлигазы Cbl-b. После его CRISPR-Cas9-опосредованного ингибирования клетки восстанавливали способность к борьбе с раком и теряли признаки истощения; так, CAR-T клетки, нацеленные на распознавание карциноэмбрионального антигена человека (CEA), успешно боролись с раком толстой кишки у мышей. Кроме того, у нокаутных по гену Cbl-b мышей трансплантированные раковые опухоли росли медленнее по сравнению с контролем. Команда планирует лучше изучить механизм истощения T-клеток под действием Cbl-b, чтобы максимально оптимизировать CAR-T-терапию.

9. Персонализированная неоантигенная вакцина против меланомы NeoVax дает длительный ответ T-клеток памяти. В клиническом испытании участвовали 8 пациентов, перенесших операцию по удалению меланомы, с высокими рисками рецидива. В среднем через 18 недель после операции им вводили вакцину, которая содержала эпитопы-неоантигены — примерно 20 рак-специфичных белков, которые выявили с помощью анализа ДНК опухолевых клеток пациента. Эпитопы служили мишенью для Т-клеток, направляя их на опухолевые клетки. Медианный срок исследования пациентов после получения вакцины составил четыре года — довольно продолжительное время; рецидив возник у пяти, и лишь у двух не удалось стабилизировать заболевание и развились неоперабельные метастазы. Анализ Т-клеток показал, что они не только сохранили память о введенных эпитопах, но и расширили свой репертуар, получив способность распознавать другие эпитопы, связанные с меланомой. У двух пациентов рак распространился на легкие, и они получали ингибитор контрольных точек. В этом случае эффективность Т-клеток была еще выше, они проникали вглубь опухолевой ткани. Статья опубликована в Nature Medicine.

10. Современные методы лечения почечно-клеточной карциномы (ПКК) включают ингибиторы путей VEGF и PD-1. Однако у большинства пациентов возникает резистентность к терапии. Исследование, результаты которого опубликованы в Science Translational Medicine, говорит о том, что резистентность может быть связана с потерей рецептора ACE2 (того самого, с которым взаимодействует коронавирус SARS-CoV-2). Высокая экспрессия ACE2 коррелировала с меньшей смертностью пациентов с ПКК. Кроме того, ACE2 ингибировал пролиферацию опухолей in vitro и в доклинических моделях ПКК на животных. Авторы продемонстрировали, что ингибиторы рецепторов VEGF, сунитиниб и акситиниб, подавляют экспрессию ACE2 в опухолевых клетках в культуре и на мышиных моделях. Они также показали, что ACE2 может быть причиной устойчивости к ингибированию пути VEGF. ACE2 вырабатывает ангиотензин 1-7, который помогает сдерживать рост опухоли. В доклинических моделях применение ангиотензина 1-7 отдельно и совместно с ингибиторами пути VEGF и анти-PD-L1 делало терапию эффективнее и существенно снижало смертность.

Эволюция коронавирусов

11. Авторы работы, опубликованной в eLife, изучили эволюцию четырех сезонных коронавирусов человека (HCoV), вызывающих более легкие симптомы, чем SARS-CoV-2, и циркулирующих в человеческой популяции на протяжении десятилетий. Учение сравнивали генетические последовательности различных штаммов, обращая особое внимание на потенциальные антигены, распознаваемые иммунной системой, такие как S-белок. Оказалось, что S-белки двух из четырех вирусов, OC43 и 229E, эволюционируют с высокой скоростью. Отсюда следует, что повторное заражение этими двумя вирусами может происходить в результате дрейфа антигенов.

Болезнь Альцгеймера

12. Болезнь Альцгеймера (БА) связана с накоплением в мозге β-амилоидов, возникающем спорадически или из-за генетической предрасположенности. Согласно исследованию, опубликованному в Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, ранние патологические процессы у людей с предрасположенностью к БА регулируются гормоном поджелудочной железы амилином: его низкий уровень в крови соответствует низкому риску заболевания. Ученые проанализировали 31 мозг людей, наследующих мутации в белке-предшественнике амилоида (APP) и пресенилине 1 (PS1), и 20 контрольных проб. У носителей мутаций концентрация амилина и Aβ42 (биомаркер АД) была повышена, причем эффект был сильнее для мутации в APP. Анализ концентрации амилина в спинномозговой жидкости (98 образцов от больных и 117 контрольных) выявил повышение уровня амилина и снижение уровней Aβ42 как характерные признаки ранней спорадической БА. На крысиной модели генетическое подавление секреции амилина защищало от эффектов БА. Напротив, гиперсекреция или внутривенная инъекция человеческого амилина обостряла БА-подобную патологию. При этом анализ геномных данных не выявил связи между геном амилина и риском БА. Авторы предлагают продолжать исследования, чтобы подтвердить статус циркулирующего амилина в качестве потенциальной мишени для лечения БА.

Новости компаний

13. Компания Illumina выиграла дело против китайской компании BGI. Первые иски о нарушении патентных прав со стороны BGI были поданы в 2019 году. Согласно заявлениям Illumina, BGI незаконно использует и продает реагенты для секвенирования путем синтеза. Ранее окружной суд США Северного округа Калифорнии уже вынес предварительный судебный запрет против нескольких компаний BGI на территории США, также ряд санкций был введен против компании на территории Великобритании. На этой неделе Высокий суд Англии и Уэльса установил, что BGI нарушает авторские права, используя технологии четырех из пяти заявленных патентов. Illumina намерена добиться постоянного запрета на поставку или продажу систем StandardMPS и CoolMPS BGI в Великобритании до истечения срока действия соответствующих патентов. «Мы довольны решением суда. Он пополняет растущий список судов по всему миру, которые установили, что BGI незаконно присвоила революционную технологию Illumina», — написал в своем Твиттере Чарльз Дадсвелл, старший вице-президент и главный юрисконсульт компании.

14. Компания Ancestry  сообщила, что больше не будет предлагать тест AncestryHealth, определяющий риски развития различных заболеваний. Ancestry запустила проект AncestryHealth в октябре 2019 года и обновила систему секвенирования в августе 2020 года. Тест, разработанный в сотрудничестве с Quest Diagnostics, за 179 долларов предоставлял информацию о риске сердечно-сосудистых заболеваний, рака груди, рака толстой кишки и других болезней. Клиентам также объясняли, какие меры можно принять для снижения этих рисков. Теперь в связи с падением спроса это направление закрывается, освободившиеся ресурсы будут направлены на услуги по генеалогическому тестированию. Компания также прекратила сотрудничество с UpToDate, принимавшей участие в проекте. Возможно, работа проекта продолжится под эгидой Quest.