Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 2–8 ноября (без коронавируса)

Нейроны кормят серином опухолевые клетки, летучие лисицы распространяют вирус Нипах, конструкция на основе токсина Clostridium botulinum помогает прослеживать связи между нейронами. Ген, отключение которого снижает тягу к еде ради удовольствия, а тягу к физическим упражнениям повышает; РНК-вакцина против вируса Зика, малая молекула против болезни Альцгеймера и многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

Методы исследований

1. Ученые из Великобритании разработали новый инструмент для изучения нейронных цепочек. Инструмент получил название BAcTrace от Botulinum-Activated Tracer, поскольку его основу составляет модифицированный нейротоксин A, продуцируемый бактерией — возбудителем ботулизма Clostridium botulinum. Видоизмененный токсин способен к транссинаптическому ретроградному транспорту между нейронами, то есть поступает из постсинаптического нейрона в пресинаптический, где активирует до того молчащий транскрипционный фактор. Авторы работы вставили ген, кодирующий модифицированный токсин, в геном дрозофилы, и с его помощью детально изучили контакты между нейронами обонятельной системы мухи. Изучение нейронных цепочек с помощью BAcTrace не препятствует параллельной регистрации электрических сигналов от нейронов, что позволяет детально охарактеризовать их активность.

2. В Каролинском институте (Швеция) предложили новый метод для описания нанодоменов, формируемых мембранными белками. Метод, получивший название NanoDeep, не связан с микроскопией и основан на использовании ДНК-олигонуклеотидов в качестве агентов, взаимодействующих с определенными нанодоменами, и их последующем секвенировании. Авторы работы опробовали новый метод на мембранном рецепторе Her2, экспрессия которого повышается при многих видах рака и служит плохим прогностическим критерием. С помощью NanoDeep они описали белковое наноокружение Her2 в различных линиях клеток рака молочной железы.

3. Согласно новому исследованию, опубликованному в Cell, тератомы могут найти применение как модель для изучения развития человека. Авторы работы провели секвенирование РНК примерно 180 тысяч клеток из 23 тератом четырех клеточных линий и показали, что они всегда состоят из клеток примерно 20 типов, причем клеточная гетерогенность тератом сопоставима с таковой у органоидов. Более того, кишечные клетки и клетки мозга в составе тератом соответствуют таковым в тканях зародыша. Скрининг тератом с помощью CRISPR позволяет работать одновременно с клетками многих типов. Исследователи также показали, что, регулируя экспрессию генов в клетках тератомы, можно добиться преобладания в ней клеток определенной ткани. Благодаря всем перечисленным свойствам тератомы могут найти применение в качестве платформ для изучения развития разных линий и типов клеток, одновременного функционального генетического скрининга клеток всех типов и тканевой инженерии.

Регенерация нейронов

4. У взрослых позвоночных регенеративные способности центральной нервной системы чрезвычайно низки, и поиск путей восстановления аксонов после их повреждения — одна из важнейших задач современной биомедицины. В качестве возможного терапевтического подхода предлагается обеспечить поврежденные аксоны необходимыми ростовыми факторами и органеллами. Как сообщается в статье, опубликованной в Nature Communications, повышение экспрессии адаптерного белка протрудина, локализованного в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), способствует поступлению цистерн ЭР, интегринов и эндосом в поврежденный аксон. Авторы работы предположили, что молекулы протрудина выступают в роли скэффолда (каркаса), который обеспечивает взаимодействие аксональных органелл, молекулярных моторов и мембран. Эксперименты показали, что усиленная экспрессия протрудина действительно способствует регенерации центральной нервной системы как на уровне первичных кортикальных нейронов в условиях in vitro, так и in vivo при перерезанном зрительном нерве. Последний результат делает протрудин привлекательной мишенью для терапии глаукомы.

Онкология

5. При раке поджелудочной железы нейроны выделяют серин, который способствует биосинтезу белка в опухолевых клетках. Об этом сообщили американские ученые на страницах Cell. В случае аденокарциномы протоков поджелудочной железы опухолевые клетки оказываются в микроокружении, бедном питательными веществами, но обильно иннервируемом. Опухолевые клетки довольно пластичны с точки зрения метаболизма, однако самым проблемным процессом для них является биосинтез белка. Оказалось, что нейроны выделяют аминокислоту серин, тем самым способствуя производству белка в злокачественных клетках. В отсутствие экзогенного серина трансляция мРНК в опухолевых клетках «тормозит» на двух сериновых кодонах, однако клетки при этом осуществляют селективную трансляцию фактора роста нервов (NGF), чтобы восполнить нехватку серина за счет нейронов. Подавление развития дополнительной иннервации с помощью ингибитора рецептора NGF замедляет рост опухоли.

6. Коллектив испанских ученых вместе с коллабораторами провел систематический анализ метилома в 1595 образцах нормальных B-клеток и 14 подтипах B-клеточных лимфом. Статья  опубликована в Nature Cancer. Поскольку различия в метилировании генома у опухолевых клеток разных видов лимфом определяются их происхождением и новоприобретенными эпигенетическими альтерациями, авторы разработали алгоритм на основе машинного обучения, который позволяет диагностировать происхождение данного вида опухолевых клеток. Они продемонстрировали, что паттерн метилирования молчащего хроматина в индивидуальных нормальных и опухолевых клетках отражает их пролиферативную историю. Авторы работы утверждают, что этот алгоритм может найти применение как в дифференциальной диагностике, так и в определении прогноза для конкретного пациента с B-клеточной лимфомой.

7. Исследователи из США и Сингапура разработали новую внутривенную вакцину от рака, запускающую T-клеточный ответ против специфических опухолевых антигенов. Вакцина представлена самособирающимися наночастицами, которые состоят из опухолевых антигенов и агониста Toll-подобных рецепторов 7 и 8, известного как SNP-7/8a. Внутривенное введение вакцины активировало гены Tcf7, Slamf6 и Xcl1, в результате T-клетки приобретали свойства стволовых и пролиферировали до момента блокировки контрольных точек. Благодаря вакцине в организме мышей появилась существенная популяция CD8+ T-клеток, специфичных к опухолевым антигенам. Авторы работы отмечают, что подкожное введение этой же вакцины запускает пролиферацию не стволовых, а эффекторных клеток, поэтому разные способы введения можно использовать для регуляции возникающего T-клеточного ответа.

Эпидемиология

8. На страницах PNAS опубликовано исследование, посвященное эпидемиологии вируса Нипах – зоонозного патогена, вспышки которого почти ежегодно происходят в Индии и Бангладеш, унося жизни около 75% заболевших. Исходно вирус Нипах заражает летучих мышей, поэтому авторы работы рассмотрели, как экологические, иммунологические и серологические аспекты биологии летучей лисицы Pteropus medius связаны с заболеваемостью вирусом среди людей в Бангладеш. Оказалось, что численность летучих мышей в тот или иной год положительно коррелирует с заболеваемостью среди людей. Кроме того, вероятность новой вспышки тем выше, чем больше времени прошло с момента предыдущей вспышки, поскольку отдельные особи летучих мышей постепенно теряют приобретенный иммунитет к вирусу, а также происходит смена поколений в их популяции.

Структурная биология

9. Эволюция белковых последовательностей ограничивают несколько факторов, в числе которых стабильность и функциональность соответствующих белковых молекул, а также их способность к правильной укладке. Для приобретения человеческим проинсулином правильной конформации критически важен остаток фенилаланина в позиции B24, залегающий в особой щели на поверхности молекулы и взаимодействующий с рецептором. Как сообщает статья в PNAS, этот остаток чрезвычайно высококонсервативен среди позвоночных. И неспроста: даже его замена на структурно близкий тирозин делает правильный фолдинг и последующую секрецию инсулина невозможными, хотя B-цепь инсулина с остатком тирозина в позиции 24 имеет почти такую же структуру, что и нативная цепь, лишь слегка уступая ей в стабильности. Отсутствие генетического разнообразия в позиции B24 и некоторых других позициях вблизи дисульфидного мостика показывает, что инсулин позвоночных эволюционировал на грани возможности фолдинга. Авторы работы утверждают, что эта особенность инсулина лежит в основе редкой моногенной формы сахарного диабета второго типа и стала эволюционной предпосылкой для эпидемии ожирения, наблюдающейся в настоящее время.

Генетика метаболизма

10. Американские ученые выяснили, что ген Prkar2a отвечает за гедоническую тягу к еде. Этот ген экспрессируется в головном мозге почти исключительно в медиальной ножке эпифиза. Продукт гена Prkar2a — регуляторная субъединица RIIα цАМФ-зависимой протеинкиназы A. Предыдущие исследования показали, что нокаут Prkar2a у мышей снижает риск ожирения, вызванного перееданием. Теперь же выяснилось, что утрата Prkar2a снижает тягу к еде ради удовольствия и повышает мотивацию к физическим упражнениям без последующего вознаграждения — трудно придумать более удачное сочетание. На молекулярном уровне нокаут Prkar2a снижает активность протеинкиназы A в медиальной ножке эпифиза, препятствуя ее локализации в дендритах соответствующих нейронов.

Иммунология

11. Один из возможных подходов к терапии рассеянного склероза, эффективность которого подтверждена на мышах, — внутривенное введение миелиновых аутоантигенов с целью вызвать толерантность и остановить разрушение миелиновых оболочек аксонов. Коллектив американских и китайских ученых на страницах Science Translational Medicine сообщил, что внеклеточные везикулы, происходящие от олигодендроцитов, содержат несколько миелиновых антигенов и отвечают за возникновение толерантности. Их действие обусловлено активацией иммуносупрессивных моноцитов и запуском апоптоза аутореактивных CD4+ T-клеток. Авторы работы утверждают, что введение внеклеточных везикул олигодендроцитов может стать универсальным средством для индукции аутотолерантности при рассеянном склерозе, поскольку они содержат разнообразные миелиновые антигены.

12. Американские ученые показали, что РНК-вакцина против вируса Зика, экспрессирующая белок NS3, не вызывает гуморального ответа, зато стимулирует мощный CD8+ T-клеточный ответ. Статья опубликована в Science Advances. Авторы работали с трансгенными мышами, экспрессирующими HLA, который презентирует эпитопы, запускающие T-клеточный ответ против вируса Зика. Для изучения была взята РНК-вакцина на основе альфавируса, которая кодирует вирусный белок NS3, выступающий в роли мощного антигена для T-клеток. Под действием вакцины не образовались нейтрализующие антитела, зато развился мощный ответ полифункциональных CD8+ T-клеток, который предотвратил смертельный исход у мышей, получивших летальную дозу вирусных частиц. Вакцинация также предотвратила замедление роста и снизила вероятность гибели плода у беременных мышей. В настоящее время ни одна вакцина против вируса Зика еще не разрешена к применению на людях.

Болезнь Альцгеймера

13. Согласно новому исследованию, опубликованному в Science Advances, образование скоплений β-амилоида можно предотвратить с помощью малой молекулы 10074-G5, которая связывается с мономерным амилоидом и не дает ему участвовать в агрегации с другими молекулами. Эта молекула повышает конформационную энтропию мономерного β-амилоида и одновременно уменьшает его гидрофобную поверхность. Проверка на нематоде Caenorhabditis elegans показала, что молекула 10074-G5 устраняет токсичность β-амилоидов.

Экспрессия генов

14. Израильские ученые предположили, что при анализе глобальной транскрипции с помощью РНК-секвенирования необходимо рассматривать общую координацию экспрессии генов, а не изменения в уровне экспрессии отдельных генов или пар генов. Авторы разработали подход для изучения изменений в координации экспрессии генов по данным секвенирования РНК одиночных клеток и с его помощью показали, что в стареющих клетках координация ухудшается. Они полагают, что сбой координации глобальной транскрипции ассоциирован с высокой мутационной нагрузкой в специфических локусах, связанных со старением, а также с накоплением повреждений ДНК, вызванных радиацией.

Молекулярная диагностика

15. Исследовательский институт The Jackson Laboratory получил грант в размере 3,4 млн долларов от Национального института исследования генома человека США (National Human Genome Research Institute) на изучение этических, социальных и законодательных аспектов геномного тестирования работников в США. В течение четырех лет The Jackson Laboratory оценит влияние корпоративного геномного тестирования на здравоохранение работников компаний.

16. Заболевания у младенцев, находящиеся в отделении интенсивной терапии, могут быть быстро диагностированы с помощью геномного секвенирования, однако его возможные польза и вред для ребенка, а также степень своевременности оповещения родителей ранее не исследовались. Результаты недавнего опроса показали, что 90% родителей получили необходимую информацию о диагностическом секвенировании. Хотя только 23% детей удалось поставить диагноз, 97% родителей заявили, что оно было полезно, а 50,3% родителей сообщили, что не сожалеют о решении провести секвенирование.

Добавить в избранное

Вам будет интересно