Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 21–27 июня

Онкология

1. Метод раннего обнаружения множества видов рака (multi-cancer early detection, MCED) основан на детекции сигналов внеклеточной ДНК или других циркулирующих в крови веществ, выделяемых опухолью. Для разработки и валидации системы, выявляющей целый ряд раков, ученые работали над атласом циркулирующих внеклеточных геномов (Circulating Cell-free Genome Atlas, CCGA). В работе комбинировали секвенирование внеклеточной ДНК с машинным обучением. В Annals of Oncology опубликован результат третьего этапа данного исследования: клинического подтверждения точности и специфичности системы. В исследовании участвовали 4 077 пациентов, из них 2 823 болели раком и 1 254 были здоровы. Сигналы от опухолей детектировались с высокой специфичностью (99,5%), общая чувствительность системы составила 51,5% и увеличивалась со стадией рака (на первой стадии она составляла 16,8%, на второй — 40,4%, 77% на третьей и 90,1% — на четвертой). При этом разработанная методика позволяла детектировать сигналы от более чем пятидесяти видов раковых опухолей.

2. Эффективность антительной терапии раков, метастазирующих в кость, снижена из-за того, что антителам трудно проникнуть в опухолевое микроокружение. Работа, опубликованная в Science Advances, посвящена разработке антител, нацеленных на кость. Авторы работы предлагают технологию BonTarg (от англ. bone-targeting): химическую сшивку бисфосфоната с терапевтическим антителом. Бисфосфонат направляет полученную конструкцию на кость, где антитело сможет выполнять свои противоопухолевые функции. В работе использовали анти-HER2 антитело Tras и алендронат (ALN) в качестве разновидности бисфосфоната. Для сшивки компонентов нацеленной на кость терапевтической системы применялась методика pClick, использующая кросс-линкер, который сайт-специфично прикрепляет химический агент (в данном случае ALN) к антителу. Эффективность разработанной системы проверили на мышах. Мышам вживляли ксенографтные HER2-положительные опухоли. Модифицированное бисфосфонатом антитело предпочитало связываться с костями и особенно — проникать в образовавшиеся в костях метастазы из-за возникающего вокруг них закисления. Кроме того, ученые продемонстрировали противоопухолевую активность Tras-ALN.

3. Конъюгаты антитела с лекарственным средством могут воздействовать не только на раковые клетки, но и на клетки опухолевого окружения, сообщает опубликованное в PNAS исследование. Ученые использовали аналоги унциаламицина, пришитые к антителу различными расщепляемыми и нерасщепляемыми линкерами. Полученные конъюгаты показали высокоспецифичную цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток in vitro и in vivo, а способность убивать клетки опухолевого окружения. Наибольшей эффективностью при этом обладают конъюгаты с расщепляемыми линкерами, стабильные в крови и распадающиеся на составные части внутри опухоли. Стоит отметить, что большинство одобренных в настоящее время конъюгатов антитела с лекарственным средством не оказывают подобного токсического эффекта на клетки опухолевого микроокружения, в отличие от предлагаемых исследователями вариантов.

4. Проблему в терапии многих солидных опухолей составляет гипоксия, развивающаяся внутри опухоли и стимулирующая ее резистентность к препаратам. В работе, опубликованной в Oncogene, описано влияние ингибирования индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа (HIF-1α) на эффективность терапии. В частности, авторы работы протестировали на культурах клеток и мышах сочетание ингибирование транскрипции HIF-1α с вакцинацией и иммунотерапией, направленной на PD-1. Экспрессия делетированных форм HIF-1α способствовала повышению уровня NK-клеток и CD8+Т-клеток в опухолевом микроокружении. Также HIF-1α можно ингибировать при помощи акрифлавина — вещества, препятствующего димеризации HIF-1α/HIF-1β. Введение акрифлавина в сочетании с анти-PD-1 терапией и вакцинацией TRP-2 пептидом повысило эффективность терапии. В опухолях повышался уровень хемокинов CCL2 и CCL5, что ассоциировалось с меньшей гипоксичностью. Кроме того, в опухолевом микроокружении детестировались маркеры иммунных клеток: NK-клеток, CD3+, CD4+ и CD8+ T-клеток. Результаты экспериментов указывают на потенциальную эффективность тройной терапии с использованием вакцинации и PD-1-блокирующих антител в комбинации с ингибированием транскрипции HIF-1α.

Молекулярная биология

5. В исследовании, опубликованном в PNAS, показана роль микроРНК в репродуктивных процессах у самок комаров вида Aedes aegypti — переносчиков вируса денге, чикунгунья и других опасных патогенов человека. Авторы изучили микроРНК (miR) 275 и miR-305. Оказалось, что miR-305 регулирует экспрессию AAEL009899, а miR-275 — глутамат-полуальдегид-дегидрогеназу. Оба этих белка участвуют в развитии яйца у данного вида комаров. Регуляция активности микроРНК осуществляется при участии оси 20-гидроксиэкдизон/экдизоновый рецептор. Так, экдизоновый рецептор играет роль репрессора микроРНК при низких концентрациях 20-гидроксиэкдизона за счет взаимодействия с корепрессором SMRTER. Высокие же уровни 20-гидроксиэкдизонаи после кормления самок комаров кровью приводят к замещению SMRTER коактиватором Taiman и дальнейшей активации экспрессии микроРНК — таким образом употребление крови самками A. aegypti стимулирует развитие яиц.

6. Международный коллектив ученых в экспериментах на мышиных бластоцистах, обнаружил 71 новый импринтируемый ген. Специфичность импринтинга определяется не только метилированием ДНК, но и гистоновыми метками, а именно триметелированием 27 лизина гистона 3 (H3K27me3). Это позволяет предположить две вещи: большее, чем считалось ранее, значение хроматиновых меток, и возможное участие Polycomb в контроле импринтинга. Специфичность экспрессии, связанная с происхождением хромосомы от одного из родителей, пропадает вскоре после имплантации. Это объясняет, почему эти гены не были обнаружены ранее. Также исследователи показали, что импринтируемые гены группируются в кластеры: пять кластеров содержат исключительно импринтируемые гены, еще пять кластеров — как минимум один такой ген.

Иммунология и нервная система

7. Отклонения в работе иммунной системы нередко бывают связаны с нейродегенерацией. Так, у людей с деменцией наблюдаются изменения в уровнях цитокинов. Недавнее исследование посвящено измерению уровня девяти различных цитокинов, которые потенциально могли бы предсказывать снижение когнитивных функций у людей с изначально сохранной когнитивной функцией. Такими цитокинами в оказались IL-12 и IFN-γ. Авторы работы отмечают, что повышенный уровень упомянутых медиаторов воспаления ассоциирован с замедлением снижения когнитивных функций у пожилых пациентов. В частности, высокие уровни IL-12 были связаны с более медленным снижением когнитивных функций при большем содержании β-амилоида, а также с более низким содержанием тау-белка. Повышенные уровни IFN-γ, напротив, ассоциировались с замедлением снижения когнитивных функций в отсутствие зависимости от β-амилоида. Полученные результаты указывают на то, что активация оси IL-12/IFN-γ может обладать протекторной функцией в борьбе с когнитивными нарушениями и прогрессией ранних этапов болезни Альцгеймера.

8. Исследователи из Ньюкаслского университета с коллабораторами изучили группу пациентов с редким нарушением развития нервной системы, обусловленным отсутствием одного из ферментов, участвующих в аутофагии. Для этого фермента — ATG7 — неизвестны функциональные аналоги, и ранее считалось, что делеция этого фермента является летальной. Авторы работы провели исследование на 12 пациентах из пяти семей и обнаружили ряд патологических изменений в мозжечке и мозолистом теле, а также лицевой дисморфизм различной степени выраженности. Всех этих пациентов объединяет отсутствие или значительное сокращение количества ATG7 в организме. В то же время, несмотря на серьезные нарушения, затрагивающие ATG7, в фибробластах и скелетных мышцах без ATG7 был идентифицирован небольшой уровень аутофагии.

Связь диеты и микробиома

9. Диеты со строгим ограничением калорий изменяют состав кишечного микробиома. Опубликованное в Nature исследование посвящено особенностям и свойствам микробиома, измененного таким образом. Ученые показали, что низкокалорийная диета приводит к уменьшению числа бактерий в кишечнике и модифицирует состав микробиома: в нем повышается доля Clostridioides difficile. Трансплантация такой микробиоты мышам приводила к снижению веса, связанному с ухудшением всасывания питательных веществ и повышенным содержанием C. difficile. Последний фактор был связан со снижением количества желчных кислот. Кроме того, увеличение доли C. difficile было достаточным для того, чтобы воспроизвести у мышей описанный метаболический фенотип токсин-зависимым образом. Полученные результаты позволяют лучше понять роль диеты в модулировании состава кишечного микробиома.

Физиология

10. Секретин — выделяемый кишечником гормон, способный активировать термогенез в бурой жировой ткани и вызывать чувство насыщения. Существует ось кишечник — секретин — бурый жир — мозг, которая функционирует следующим образом. Прием пищи вызывает повышение уровня секретина, синтезируемого кишечником; секретин связывается с секретиновыми рецепторами в адипоцитах бурой жировой ткани и стимулирует липолиз; это приводит к термогенезу, который детектируется мозгом и стимулирует его вызывать чувство насыщения. Ранее существование этой оси было показано на мышах, а теперь подтверждено и на людях. Авторы новой работы использовали функциональную МРТ и ПЭТ/КТ. Так, функциональная МРТ показала, что когда испытуемые смотрят на фотографии пищи, под действием секретина в мозге снижается активность системы вознаграждения. ПЭТ/КТ использовали для измерения поглощения глюкозы бурой жировой тканью. Было показано, что секретин повышает поглощение глюкозы бурым жиром, а также увеличивает общий расход энергии тела. Это может свидетельствовать о термогенезе, в котором участвуют другие ткани помимо бурого жира.

Биоинженерия

11. Шесть лет исследований поверхностной топографии силиконовых грудных имплантов показали, как особенности их поверхности влияют на иммунный ответ. Силикон считается относительно безопасным материалом для производства имплантов, которые носятся постоянно. В то же время известно, что силиконовые грудные импланты с гладкой поверхностью вызывают осложнение — формирование рубцовой ткани вокруг импланта, что приводит к сдавливанию самого импланта и болезненным ощущениям у пациента. Производятся также грудные импланты с различными вариантами шероховатой поверхности. Авторы новой работы протестировали пять вариантов клинически доступных имплантов с разной степенью шероховатости поверхности, включая один полностью гладкий вариант. На кроликах было показано, что наиболее грубые варианты поверхности стимулируют активность макрофагов. Кроме того, все импланты стимулировали активность Т-клеток; при этом импланты с более грубой поверхностью активировали провоспалительные Т-клетки, а импланты с более гладкой поверхностью стимулировали противовоспалительный Т-клеточный ответ. Исследователи предполагают, что более грубая поверхность имплантов вызывает раздражение прилегающей к ней ткани. Это приводит к воспалению и даже провоцирует ассоциированную с грудными имплантами крупноклеточную лимфому.

Терапия врожденной тугоухости

12. Потерю слуха при врожденной нейросенсорной тугоухости можно частично купировать с помощью звуковой терапии, сообщает опубликованное в eNeuro исследование. Опыты проводились на линии мышей с врожденной нейросенсорной тугоухостью, которая начинает развиваться с рождения и приводит к функциональной потере слуха в возрасте 6 месяцев. Ученые показали, что прослушивание широкополосного звука (звука в широком диапазоне частот), перемежающегося небольшими паузами, способно ослабить врожденную особенность и уменьшить потерю слуха. Так, у мышей, которые подвергались воздействию такого звука в течение 20–22 дней по 12 часов в день, лучше функционировали соответствующие зоны в стволе мозга, в среднем мозге, а также лучше работала улитка по сравнению с мышами, не получавшими звуковой терапии. Таким образом, звуковая терапия может оказаться достаточно перспективным неинвазивным методом, ослабляющим врожденную тугоухость.