Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 22–28 февраля (без коронавируса)

Выявление патогенов

1. Исследователи из нескольких институтов Саудовской Аравии разработали новый быстрый и безопасный способ тестирования клинических образцов и образцов сточных вод на наличие РНК патогенов. Метод, получивший название MAVRICS (magnetic‐nanoparticle‐aided viral RNA isolation from contagious samples), использует магнитную силику для выделения РНК и позволяет обойтись без центрифугирования, что упрощает и удешевляет тестирование. Для анализа используются образцы, инактивированные фенол-хлороформом (в работе использовался реагент TRIzol). Стоимость одного выделения при помощи такого теста составляет 0,3 цента. Авторы проверили метод на вирусах SARS-CoV-2, гриппа A и B и респираторно-синцитиальном вирусе человека.

Онкология

2. Ученые из Германии и Нидерландов опубликовали в Science Advances статью, посвященную молекулярным механизмам эпителиально-мезенхимального перехода опухолевых клеток. В работе раскрыто влияние регуляторов хроматина на этот процесс. Для эксперимента использовались клетки рака легких. С помощью технологии CRISPR-интерференции ученые обеспечивали сайленсинг определенных генов. В качестве ключевых регуляторов, потеря которых влияет на эпителиально-мезенхимальный переход, исследователи выделили ARID1A, DOT1L, BRD2 и ZMYND8. Вместе с RNAPII и AP-1 эти регуляторы контролируют хроматин активных энхансеров, характерных для эпителиально-мезенхимального перехода клеток различных опухолей. В работе описаны общие принципы молекулярной пластичности клеток рака.

3. Исследователи под руководством команды из Института онкологии Валль д'Эброн (Испания) в статье, опубликованной в Nature Communications, раскрыли механизм устойчивости раковых клеток к Т-клеточным биспецифическим антителам (TCB) и CAR-T-терапии. TCB и CAR-T используются для иммунотерапии раков: они направляют цитотоксические лимфоциты прямиком на клетки опухоли. Согласно исследованию, резистентность клеток к иммунотерапии развивается при нарушении сигнального пути интерферона гамма (IFN-γ). Даунрегуляция сигналинга IFN-γ не влияет на клеточную пролиферацию, но снижает чувствительность опухоли к активированным T-лимфоцитам. Нарушение сигнального пути IFN-γ происходит за счет подавления экспрессии киназы JAK2. Оверэкспрессия этой киназы в клетках рака восстанавливала сигнальный путь и, соответственно, чувствительность клеток к цитотоксическим лимфоцитам. Результаты работы могут оказаться принципиально важным для дальнейшей разработки терапии. В перспективе возможен отказ от использования ингибиторов JAK2 в некоторых случаях.

Геномные исследования

4. Международная команда ученых определила 127 генетических локусов, ассоциированных с риском развития первичной открытоугольной глаукомы. На сегодня это крупнейшее геномное исследование, посвященное глаукоме. Работа представляет собой мета-анализ существующих GWAS и 34 179 пациентов с глаукомой и 349 321 контрольных индивидов различного происхождения. Ученые выявили 44 новых локуса риска и подтвердили ассоциации для 83 локусов, известных ранее. Большинство локусов (около 60%) оказались одинаковыми для людей европейского, азиатского и африканского происхождения. Функциональный анализ показал, что к основным патогенным механизмам глаукомы относятся дефекты сосудистой системы (в основном нарушение морфогенеза сосудов, развития сосудов, эндотелиальной пролиферации на молекулярном уровне) и молекулярные пути, вовлеченные в транспорт липидов, связывание аполипопротеина, негативную регуляцию запасания липидов. Кроме того, ученые подтвердили участие иммунной системы в развитие этого типа заболеваний. Среди локусов, ранее не ассоциированных с глаукомами, в статье отмечены CLIC5, который кодирует каналы для ионов хлора в митохондриях и может влиять на динамику жидкости в глазах; ZNF638, регулирующий адипозную дифференциацию; SLC2A12, вовлеченный в липидный метаболизм, а также онкоген YAP1.

5. Исследователи из Катара опубликовали в Nature Communications крупнейшее геномное исследование популяции Ближнего Востока. Полногеномный анализ образцов от 6 218 жителей Катара выявил 45 клинически значимых черт для популяции и определил 300 связанных с ними независимых генетических сигналов. Некоторые сигналы были характерны только для популяции из Катара. Наблюдение было подтверждено отдельным анализом 7 768 геномов из биобанка Катара. Авторы утверждают, что геномные исследования европейской и ближневосточной популяций дают разные результаты. Среди прочих они отмечают новые ассоциации для генов CSTB, Hcyst и NHLH1, влияющих на показатели лейкоцитов в крови. Работа демонстрирует важность проведения полногеномных популяционных анализов в разных регионов.

6. Исследователи из Дании, США, Великобритании и Швеции провели полногеномный поиск локусов, ассоциированных с ожирением. Они выявили 62 локуса, ассоциированных одновременно с ожирением и сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Функциональный анализ показал, что в этих локусах расположены гены, активно экспрессирующиеся в жировой ткани, и гены, влияющие на дифференциацию адипоцитов. Авторы особо отмечают гены, играющие ключевую роль в распределении жира (FAM13A, IRS1 и PPARG) и функции адипоцитов (ALDH2, CCDC92, DNAH10, ESR1, FAM13A, MTOR, PIK3R1 и VEGFB). В процесс вовлечены несколько дополнительных механизмов, таких как инсулин-глюкозный сигналинг (ADCY5, ARAP1, CREBBP, FAM13A, MTOR, PEPD, RAC1 и SH2B3), расход энергии и окисление жирных кислот (IGF2BP2), переход белой жировой ткани в бурую (CSK, VEGFA, VEGFB, SLC22A3) и воспаление (SH2B3, DAGLB и ADCY9)

Неврология

7. Исследователи из Сорбонны и МТИ описали в eLife механизм развития болезни Гентингтона. Они проанализировали базы данных экспрессии генов в клетках головного мозга и выяснили, что прогресс болезни обусловлен в большей степени деградацией системы поддержания гомеостаза нейронов. Ученые разработали метод обсчета данных Geomic, который позволил интегрировать три большие базы данных, отражающих различные аспекты болезни Гентингтона: изменения экспрессии генов во времени, специфику экспрессии для различных типов клеток и выживаемость нейронов в мышиной модели болезни. При помощи Geomic были созданы трехмерные графики, отображающие 4310 генов. По этим графикам авторы определили гены, экспрессия которых наиболее сильно изменилась в ходе заболевания. Затем они изучили, как аномальная экспрессия этих генов влияет на функцию и здоровье клеток. В частности, была выявлена потеря одних и тех же гомеостатических процессов в нейронах разных типов, например, биогенеза эндосом и контроля качества митохондрий.

8. Группа исследователей из Швейцарии и США выяснила, что снижение экспрессии ламина B1, обусловленное возрастом, подавляет активность стволовых клеток гиппокампа. С возрастом нейрогенез, обусловленный нейрональными стволовыми клетками, становится значительно менее интенсивным, что часто ассоциировано с ухудшением функции памяти гиппокампа. В статье, опубликованной в Cell Stem Cell, исследователи показали на мышах, что с возрастом экспрессия ядерного белка ламина B1 в нейрональных стволовых клетках гиппокампа снижается, а уровень белка SUN1 (ассоциирован с детской прогерией) повышается. Выравнивание баланса белков у подопытных животных восстанавливало диффузионный барьер эндоплазматического ретикулума, отвечающего за отделение факторов старения в пролиферирующих стволовых клетках. Восстановление экспрессии ламина B1 с помощью вирусных векторов повышает активность стволовых клеток in vitro, пролиферацию клеток-предшественников и нейрогенез in vivo. «Хотя наше исследование ограничено только нейрональными стволовыми клетками, сходные механизмы, похоже, играют ключевые роли при старении других стволовых клеток», — утверждает руководитель исследования Себастьян Йесбергер.

Клинические исследования

9. Отчет о проверке побочных эффектов статинов вышел в BMJ. Статины — это лекарства против сердечно-сосудистых заболеваний. Среди побочных эффектов в описании этих препаратов не было указано боли в мышцах, однако некоторые пациенты жаловались на мышечные боли и усталость и связывали это с приемом статинов. В связи с этим группа ученых из Великобритании провела рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование на 200 пациентах. В течение двух месяцев пациенты принимали лекарство или плацебо каждый день и заполняли опросник о появлении мышечных болей, усталости, слабости, оценивая их интенсивность по шкале от 0 до 10. Никакой статистически достоверной разницы между группами плацебо и статинов выявлено не было. Исследователи предполагают, что боли в мышцах — это симптом, возникающий вне зависимости от приема статинов и характерный для возрастной группы, принимающей этот тип лекарств. При этом ученые отмечают, что исследовали только один тип статинов — аторвастатин, и только в дозировке 20 мг.

10. Компания Kronos Bio (США) сообщила, что в фазе I/II клинических испытаний первый пациент получил дозу лекарственного препарата KB-0742. KB-0742 — это высокоселективный ингибитор киназы CDK9. Он принимается перорально и предназначен для лечения раков, причиной которых является амплификация MYC. Транскрипционный фактор MYC ассоциирован с 30% всех солидных раков. Секвенирование образцов от пациентов и анализ геномных данных будут проводиться при помощи платформы Tempus. В испытаниях принимают участие 100 пациентов с солидными опухолями и неходжкинскими лимфомами. На первом этапе будут определены фармакокинетика и фармакодинамика KB-0742. После того, как будут установлены дозировка и частота приема, в испытания включат пациентов с другими раками, зависимыми от амплификации MYC. Kronos предполагают закончить испытания на расширенной когорте пациентов к 2022, а данные о безопасности препарата предоставить к концу 2021.

Клеточная биология

11. Исследователи из Техаса показали, что в периартериолярной нише костного мозга продуцируются новые костные и иммунные клетки. При этом для активности этой ниши необходима механостимуляция. В качестве клеток-предшественников выступают периартериолярные стромальные клетки, экспрессирующие фактор LEPR и остеоселектин, причем эти клетки включают в себя как остеогенные, так и адипогенные клетки. Периартериолярные остеоселектин-экспрессирующие клетки быстро делятся, и их количество уменьшается с возрастом. При удалении механочувствительного ионного канала PIEZO1 эти клетки не могут дифференцироваться в лимфоидные предшественники или предшественники клеток кости.

Ревматоидный артрит

12. Исследователи из Южного медицинского университета в Гуанчжоу (Китай) разработали новый способ терапии ревматоидного артрита с помощью микромоторчиков на основе магния, продуцирующих водород. Биосовместимые магниевые микромоторчики имеют форму сфер и покрыты гиалуроновой кислотой, которая и используется как генератор водорода. При этом маленький участок моторчика оставляют открытым, чтобы магний мог взаимодействовать с водой. Пузырьки водорода заставляют моторчики перемещаться и служат активным инструментом для сбора активных форм кислорода, которые являются частью воспалительного механизма при ревматоидном артрите. Микромоторчики вводятся внутрисуставно, и их динамику можно визуализировать. Снижение количества активных форм кислорода приводит к уменьшению уровней окислительного стресса и воспалительных цитокинов и снижению воспаления в целом. У модельных крыс, получивших микромоторчики, меньше опухали лапы и эрозия кости была менее интенсивная по сравнению с контрольными животными.

Новости компаний

13. Qiagen и Inovio Pharmaceuticals (США) подписали соглашение о коллаборации для создания диагностических тестов по жидкостной биопсии, основанных на методике секвенирования нового поколения. Диагностический тест выявит женщин, для которых наиболее эффекивным будет иммунотерапевтический препарат VGX-3100 от Inovio против дисплазии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека. Qiagen будет использовать свою методику биоинформатической экспертизы, чтобы повысить предсказательную силу существующих сигнатур биомаркеров Inovio. Анализ будет проводиться на платформе Illumina NextSeq 550Dx. Препарат VGX-3100 в настоящее время проходит третью фазу клинических испытаний и может стать первой нехирургической терапией поражений шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

14. RenalytixAI (Великобритания) и медицинский центр Университета Юты подписали соглашение об использовании платформы для тестирования функций почки KidneyIntelX. С помощью алгоритмов машинного обучения платформа сопоставляет данные биомаркеров крови и электронных записей о здоровье пациента для того, чтобы спрогнозировать ухудшение почечной функции у пациентов с хронической почечной недостаточностью или диабетической болезнью почек. У платформы будет доступ к базе данных электронных записей о миллионах пациентов в Юте, Айдахо, Вайоминге, Монтане, Колорадо и Неваде. RenalytixAI так же будет финансировать исследования, связанные с ухудшением почечной функции, лечением почечных заболеваний и биомаркерами почечной функции в течение пяти лет.

15. Компания Care Dx, специализирующаяся на посттрансплантационном мониторинге и поборе донорских органов, планирует расширить линейку продуктов. По словам генерального директора компании, Care Dx готовит решение для сопровождения пациентов до и после трансплантации. В прошлом месяце компания приобрела TransChart, поставщика программного обеспечения для электронных медицинских журналов, и TXConnect, поставляющую софт для донорства и трансплантации. Это обеспечит возможность электронных обращений к программам трансплантации для нефрологов и диализных центров. Кроме того, успешно развивается технология AlloCell — решение для наблюдения за пациентами, получившими инженерные аллогенные клетки. Компани считает, что AlloCell может использоваться в качестве стандартизированного инструмента фармакокинетической оценки в клинических испытаниях.

Ретровирус коал

16. Ретровирус коал KoRV циркулирует в популяции коал последние 50 000 лет. Ранее предполагалось, что существует связь между KoRV и высокой частотой лимфом, лейкемий и других форм рака у коал из северной части Австралии. Авторы новой работы, опубликованной в Nature Communications, секвенировали ДНК диких коал, страдающих от рака. Это позволило им точно определить количество копий KoRV в геномах коал и определить локусы, в которые ретровирус вставил свою ДНК. Ученые обнаружили множественные связи между KoRV и генами, вовлеченными в онкогенез. У одной коалы был обнаружен KoRV, в состав которого был целиком включен активный онкоген. Если этот мутировавший вирус передается между коалами, он создаст серьезную проблему для сохранения вида. У всех изученных коал были «горячие точки» в геноме, в которые KoRV встраивается с большой частотой. Эти горячие точки были расположены в непосредственной близости от генов, связанных с раком. (Подробнее — на PCR.news.)