Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 27 сентября — 3 октября

Микробиом

1. Ученые из медицинского центра Сидарс-Синай проанализировали микробиом тонкого кишечника у 251 человека в возрасте от 18 до 80 лет и выявили значительное снижение видового разнообразия микроорганизмов с возрастом. Ранее похожие работы проводились на фекальных пробах испытуемых, но они не позволяли составить представление о полном видовом составе кишечного микробиома. Поэтому в исследовании, опубликованном в Cell Reports, для анализа использовался дуоденальный аспират. В результате был выявлен ряд факторов, влияющих на микробиом тонкого кишечника. Так, с возрастом у испытуемых снижалось видовое разнообразие кишечных бактерий, но повышалась доля факультативных и облигатных анаэробов. Наличие сопутствующих заболеваний способствовало увеличению доли бактерий рода Clostridium, а количество употребляемых лекарств – рода Klebsiella. Авторы отмечают, что старение — комплексный процесс, и множество факторов оказывает влияние на кишечный микробиом. В свою очередь, его разнообразие может существенно влиять на здоровье и нуждается в более подробном изучении.

2. По прогнозам ученых, частота встречаемости колоректального рака может к 2030 году увеличиться на 60% ввиду старения населения и популярности западных систем питания. Многие страны уже начали вводить программы скрининга для более раннего выявления рака. Недавно микробиом был предложен в качестве маркера колоректального рака. Ученые из Эстонии решили проверить, можно ли для анализа микробиома использовать пробы, которые отбирают для изучения крови в кале. В качестве контроля использовали замороженные образцы. Секвенировали 16S рРНК в 214 образцах. Авторы показали, что оба способа сохранения образцов подходят для анализа микробиома с целью скринига на колоректальный рак. Изменения в микробиоме, отмеченные в образцах, не затронули виды, характерные для этого вида рака.

Нарушения слуха

3. Звуковое повреждение вызывает изменения уровней синтеза РНК в клетках слухового аппарата. Атлас этих изменений опубликован 28 сентября в Cell Reports. Исследование было проведено на мышах с использованием методов RiboTag (мечение рибосом с последующим выделением и очисткой полисом и мРНК) и секвенирования РНК единичных клеток. Во всех типах исследованных клеток после интенсивных звуковых воздействий индуцировались факторы транскрипции STAT3 и IRF7 и увеличивались уровни экспрессии генов, обеспечивающих иммунный ответ. Авторы ожидали также обнаружить генетические нарушения в наиболее чувствительных к шумовому воздействию нейронах, чтобы впоследствии подобрать препараты, способные скорректировать эти изменения, но их транскриптом практически не менялся. Напротив, наибольшие изменения наблюдались в нейронах типа А1, устойчивых к шуму: в них активировался путь ATF3/ATF4, обусловливающий эффективность их защиты. Также был выявлен ряд других метаболических изменений, позволивший предложить новые препараты для потенциальной терапии. Одним из таких препаратов стал метформин, эффективность которого уже была показана для крыс с потерей слуха, вызванной шумовым повреждением. Также это вещество способствовало снижению риска потери слуха у пациентов с сахарным диабетом.

Онкология

4. Еще один атлас изменений в клетках составили ученые из США. Они провели подробное генетическое профилирование клеток глиом с описанием их генетического и эпигенетического состояния. Картирование осуществлялось с помощью анализа транскриптома, метилирования ДНК и генотипа на уровне единичных клеток, чтобы выяснить, как злокачественность опухоли контролируется с точки зрения эпигенетических факторов. В результате были выявлены популяции клеток с разным потенциалом к делению: от тех, что близки к стволовым, до более дифференцированных клеток. Авторы предполагают, что такое разнообразие позволяет глиомам восстанавливаться после терапии, направленной на уничтожение стволовых клеток. Их дальнейшие планы включают исследование ответа разных типов клеток в глиомах на терапию с использованием мультиомных технологий.

5. Мутация mIDH1, характерная для многих видов глиом I-II степени, ингибирует их иммуносупрессию и может стать ключом для терапии этих опухолей. Молекулярный механизм этого процесса описали на примере мышиной модели ученые из США. Они показали, что мутация mIDH1 приводит к повышению уровня синтеза ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), который препятствует развитию иммуносупрессии. Для пациентов с такой мутацией характерен более благоприятный прогноз эффективности терапии и более высокая средняя продолжительность жизни. Авторы работы проверили эффективность рекомбинантного ГМ-КСФ на мышах с глиомами с геном IDH1 дикого типа и показали, что он также ингибирует иммуносупрессию. ГМ-КСФ влияет на миелопоэз в глиоме и способствует появлению здоровых миелоидных клеток, что может быть использовано для иммунотерапии глиом.

6. Снижение жесткости и упорядоченности межклеточного матрикса может препятствовать росту опухолей поджелудочной железы и повышать их уязвимость для химиотерапии. Клетки рака поджелудочной железы секретируют FAK, киназу фокальной адгезии, также известную как тирозинспецифичная протеинкиназа 2, которая участвует в двунаправленном сигналинге между клеткой и окружающей средой. Повышенные уровни синтеза этой киназы сопряжены с более плотными отложениями волокон внеклеточного матрикса в строме, пониженными уровнями синтеза опухолевого супрессора мерлина и высокой устойчивостью опухолей к разным видам терапии. Авторы работы, опубликованной в Science Advances, использовали современные методы визуализации in vivo, чтобы проверить влияние предварительной обработки опухолей поджелудочной железы ингибиторами FKA на эффективность последующей химиотерапии у мышей. Выяснилось, что такая обработка («прайминг») способствовала разрыхлению межклеточного матрикса, снижению миграционной активности опухолевых клеток и повышению эффективности терапии. Авторы работы надеются, что их подход позволит улучшить прогноз лечения для многих пациентов с различными формами рака поджелудочной железы.

Питание

7. Диета, обогащенная витамином B12, может способствовать снижению токсического эффекта бета-амилоида, отложения которого являются одним из признаков болезни Альцгеймера. К такому выводу пришла группа исследователей, наблюдавшая за развитием болезни у мутантных червей Caenorhabditis elegans. Отложения бета-амилоида у этих организмов приводят к полному параличу в течение первых 36 часов жизни, однако авторы заметили, что в ходе экспериментов в нескольких чашках черви сохраняли остаточную подвижность. Оказалось, что диету более устойчивых к отложению бета-амилоида червей составлял штамм бактерий Escherichia coli с повышенным содержанием витамина B12. Результаты исследования, опубликованные в Cell Reports, показали, что витамин B12 выступает в качестве кофактора метионинсинтазы и снижает окислительный стресс, развивающийся в клетках при болезни Альцгеймера, а также повышает уровни синтеза АТФ и снижает фрагментацию митохондрий, не оказывая при этом влияния на уровни отложения бета-амилоида. Повышенное содержание этого витамина в диете животных способствовало замедлению развития симптомов заболевания, и авторы предполагают, что его употребление в пищу может стать эффективной профилактической мерой.

8. Интервальное голодание приобрело значительную популярность в качестве методики снижения веса. Ученые из США показали, что интервальное голодание приводит к увеличению продолжительности жизни у дрозофил. Такая диета способствует установлению циркадной регуляции транскрипции и аутофагии, которые и приводят к увеличению продолжительности жизни. При этом ночная индукция аутофагии была необходимым и достаточным фактором для увеличения продолжительности жизни мух без диеты. Наибольшее увеличение средней продолжительности жизни (18% для самок и 13% для самцов) наблюдалось для мух, которые оставались голодными в течение 20 часов, включая ночь, и получали пищу в обеденное время. «Любые ограничения в еде сложно поддерживать постоянно», — комментирует Мэтт Ульгерейт из Колумбийского университета, один из авторов работы. — «Они требуют большой дисциплины, и многие исследования интервального голодания у людей включают дни с послаблениями, чтобы его облегчить. Было бы намного легче получить ту же пользу для здоровья, если бы мы могли фармакологически стимулировать аутофагию, особенно в ночное время».

Лекарства и мишени

9. G-белок-ассоциированные рецепторы — группа белков, среди которых есть множество потенциальных мишеней для различных лекарственных препаратов. Большинство из них функционируют по схожим принципам, задействуя G-белок и бета-аррестин. Существуют также неканоничные трансмембранные белки, такие как D6R и C5aR2, принципы работы которых описали исследователи из Индии. Они показали, что активация этих рецепторов приводит к бета-аррестин-опосредованной передаче сигнала, не связанной с G-белком, что позволяет отнести их к отдельной группе бета-аррестин-ассоциированных рецепторов. Это важное отличие C5aR2 от родственного ему и хорошо изученного C5aR1, запускающего каскад реакций через G-белок, позволяет подобрать специфические ингибиторы, которые могут быть использованы в терапии. Ранее уже было показано, что C5aR2 может активироваться в ходе иммунного ответа организма и приводить к развитию такой реакции, как цитокиновый шторм.

10. Международная группа исследователей описала новое генетическое заболевание у детей, вызываемое гомозиготной мутацией в гене WLS и приводящее к тяжелым патологиям развития, среди которых микроцефалия и множественные дефекты органов. Мутация была обнаружена у десяти пациентов из пяти неродственных семей, а само заболевание получило название синдрома Заки в честь одного из соавторов исследования. WLS кодирует медиатор секреции Wnt-лигандов, регулирующих эмбриогенез, и обнаруженная мутация приводит к нарушениям в этом сигнальном пути. Авторы также вывели линию стволовых клеток и мышиную модель синдрома Заки и показали, что применение препарата CHIR99021, усиливающего Wnt-сигналинг, приводит к нормальному развитию эмбрионов у мышей. Результат оказался неожиданностью для авторов, поскольку ранее считалось, что такие дефекты развития, как синдром Заки, не могут быть предотвращены при помощи медикаментозного лечения.

Вирусология

11. Одним из механизмов защиты от инфекции ВИЧ может быть снижение подвижности хроматина. Ученые из Франции показали, что повышенные уровни содержания белков SUN1 и SUN2, участвующих в образовании связи между цитоскелетом и ядерной ламиной, оказывают противовирусный эффект и снижают вероятность заражения ВИЧ для культуры клеток HeLa. При этом эффективность SUN1 выше при заражении ВИЧ-1 — наиболее распространенного штамма среди всех инфицированных, в то время как SUN2 оказывает более выраженный защитный эффект при инфекции ВИЧ-2 — более редкого штамма, распространенного в Западной Африке. По-видимому, динамика и сегрегация хроматина способствует экспрессии вирусных генов после попадания вирусной ДНК в ядро, и их ингибирование может оказывать защитный эффект.

Биомаркеры

12. Новый биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний был предложен в работе, опубликованной в Nature Scientific Reports. Авторы показали, что уровень циркулирующей синтазы жирных кислот может коррелировать с рисками развития заболеваний периферических артерий. Они изучили содержание этого белка в сыворотке крови 87 пациентов (медианный возраст 62 года) и показали, что повышение его уровня, наряду с курением и диабетом 2 типа, может ассоциироваться с хронической ишемией, угрожающей потерей конечностей. Также они показали, что содержание синтазы жирных кислот в сыворотке крови коррелирует с уровнем ее содержания в бляшках в бедренных артериях. Заболевания периферических артерий сопровождаются нарушениями кровоснабжения различных органов и могут приводить к значительным осложнениям, и авторы исследования предполагают, что выявленный биомаркер будет способствовать их более успешной диагностике.

Новости компаний

13. Компания Secondell Bio планирует создать новый метод клеточной инженерии, позволяющий сделать клеточные линии, более точно имитирующие свойства человеческого организма, доступнее для научного сообщества. По словам разработчика, метод под названием Chemovert работает быстрее и эффективнее, чем современные подходы к выведению клеточных линий. Основатель компании Камбиз Шекдар разработал этот подход после неудачного опыта использования коммерчески доступных клеточных линий в ходе своих исследований в университете Рокфеллера. Суть метода заключается в совместном использовании олигонуклеотидных зондов для регистрации присутствия интересующих генетических последовательностей и сортировки клеток с активированной флуоресценцией, позволяющей выделить клетки с высоким уровнем экспрессии одного или нескольких интересующих генов. Полученные клетки с высоким уровнем экспрессии изолируются при помощи проточной цитофлуориметрии. Такой способ позволяет отобрать тысячи клонов для тестирования и выделения наиболее подходящих при помощи автоматизированных методов. Платформа также включает второй компонент — 3’-нетранслируемые РНК-метки, которые позволяют выделять клетки по экспрессии интересующих генов в нативных условиях. Шекдар планирует сделать эту платформу доступной для исследователей, и его стартап уже набирает обороты — к концу недели он должен насчитывать уже десять сотрудников.

14. Первый партнерский журнал группы Science — Research — теперь будет индексироваться Web of Science с использованием расширенного научного индекса цитирования (Science Citation Index Expanded, SCI-E). Об этом заявила Американская ассоциация содействия развитию науки. Ранее журнал получал только индекс цитирования новых источников (Emerging Sources Citation Index, ESCI), который применяется для новых журналов с недостаточно высокими уровнями международного цитирования. Research появился в 2018 году, и за три года существования в нем было опубликовано большое количество исследований. Первый импакт-фактор, рассчитанный по новой системе, журнал получит уже в июне 2022 года.