Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 27 января — 2 февраля

Онкология  

1. Модельные исследования показали, что рак шейки матки можно будет победить уже через сто лет, если в бедных странах развернуть кампанию по борьбе с этим заболеванием. Консорциум ВОЗ по моделированию борьбы с раком шейки матки (Cervical Cancer Elimination Modelling Consortium, CCEMC) предложил три возможных сценария, каждый из которых включал вакцинацию девочек в возрасте 9–14 лет против вируса папилломы человека (ВПЧ), определённые типы которого вызывают и вызывают рак. Исследование предполагает, что массовая вакцинация затронет 90% женского населения, дав им полную защиту от ряда ВПЧ. Кроме того, два из предложенных модельных сценариев также включали скрининг на наличие ВПЧ один или два раза в жизни, соответственно, в возрасте 35 и 45 лет. Модель, включающая вакцинацию и два скрининга, предполагает, что в течение следующих 10 лет это позволит предотвратить почти половину смертей от рака шейки матки в Африке к югу от Сахары, и около трети — в Южной Азии. Также модель предполагает, что повсеместное внедрение такой стратегии позволит снизить смертность почти на 99% в течение следующих ста лет — это 62 миллиона спасённых женщин.

2. Изучение нейронального микроокружения глиобластомы показало, как именно опухоль способна его изменять. Глиобластома может вызывать припадки, воздействуя на активность окружающих опухоль нейронов — это происходит при участии определённых вариантов белка PIK3CA (каталитической субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы). Исследовав целый ряд мутированных вариантов PIK3CA, учёные обнаружили два из них (H1047R и C420R), ассоциированные с наиболее агрессивным ростом опухоли и повышенной активностью окружающих её нейронов. Кроме того, C420R стимулирует формирование новых синапсов вокруг опухоли за счёт повышения в клетках уровня GPC3 — участие этого протеогликана в онкогенезе и формировании новых синапсов также подтверждено на мышиной модели.

3. Основанный на протеогеномике подход к диагностике рака позволит получить характеристику опухоли из единственного биоптата малых объёмов. Протеогеномное профилирование опухоли уже считается многообещающим источником информации о раковом заболевании, в том числе для более точного подбора терапии, однако метод, который задействует Консорциум клинического протеомного анализа опухолей (Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC) требует не менее 100 мг опухолевой ткани для получения протеогеномного профиля опухоли. Улучшенный метод, получивший название BioTExt (сокращение от Biopsy Trifecta Extraction), призван снизить количество требуемой ткани в пять раз — именно столько позволяет получить за одно взятие одноигольная кор-биопсия. Образца такого объёма должно быть достаточно, чтобы выделить необходимые количества ДНК, РНК и белков для протеогеномного профилирования. Протестированный на HER2⁺ раке молочной железы новый метод показал себя обнадёживающим — его результаты согласовались с теми данными, которые были получены из больших объёмов биоптата при помощи подхода CPTAC.

Нейродегенеративные заболевания

4. Моделирование ранней болезни Паркинсона при помощи индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) поможет исследовать природу заболевания и разработать методы лечения. Ранней болезнью Паркинсона называют разновидность этого заболевания, которая проявляется в возрасте менее 50 лет — такой вариант встречается у порядка 10% пациентов. Из клеток таких больных получили iPSC, которые затем дифференцировали в дофаминовые нейроны, генетически идентичные нейронам пациента. Исследование модели показало, что дофаминовые нейроны при ранней болезни Паркинсона аккумулируют белок α-синуклеин, присутствие которого характерно для большинства форм болезни. Кроме того, в таких нейронах нарушена функция лизосом (в частности, снижено количество мембранного лизосомального белка LAMP1) — исследователи полагают, что это может способствовать накоплению α-синуклеина в клетках. Ещё одной характеристикой является присутствие фосфорилированной формы протеинкиназы Сα. Воздействие форболовых эфиров в качестве активаторов лизосом (исследователи выделяют среди них соединение PEP005) на культуру дофаминовых нейронов изменяло их молекулярную сигнатуру, приближая наблюдаемую картину к нормальной. При обработке PEP005 количество α-синуклеина и фосфорилированной протеинкиназы Сα снижалось, вместе с тем увеличивался уровень LAMP1 в обработанных клетках. Исследователи полагают, что такая модель может лечь в основу дальнейших разработок лечения ранней болезни Паркинсона.

5. Машинный алгоритм научили предсказывать степень тяжести нейродегенеративных заболеваний на основании паттерна экспрессии определённых генов в образцах крови пациента. Первым этапом исследования стал анализ образцов мозга, взятых посмертно у людей, страдавших такими заболеваниями, — при этом были выявлены паттерны экспрессии нескольких сотен генов, ассоциированные с болезнью. Затем поиск ассоциированных паттернов перенесли на образцы крови живых пациентов — было показано, что анализ крови позволяет обнаружить 85–90% тех молекулярных паттернов, что в образцах мозга были ассоциированы с развитием нейродегенеративного заболевания. Всего исследованию подвергли образцы от 1969 пациентов, включая контрольную группу. Пока что алгоритм обучали только на болезнях Альцгеймера и Хантингтона, но исследователи планируют в будущем расширить возможности алгоритма до обнаружения также болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза.

Биотехнологии

6. Учёные получили клетки Escherichia coli с модифицированным жизненным циклом: продолжительность цикла репликации кишечной палочки сократили, зато увеличили суммарную продолжительность жизни, делетировав некоторые регуляторные элементы и заставив клетки гиперэкспрессировать сигма-фактор 38 — белок, участвующий в регуляции транскрипции. Полученная путём описанных модификаций клетка оказалась в 13.4 раза больше обычной, а также продемонстрировала способность производить поли(лактат-ко-3-гидроксибутират) и бутират в больших количествах — ради этого всё и затевалось.

Лекарственные препараты

7. Препарат против алкоголизма оказался способен воздействовать на опухоль-ассоциированные макрофаги, улучшая тем самым ответ на противоопухолевую иммунотерапию. Показано, что цитоплазматический белок FROUNT, участвующий в регуляции хемокинового сигнала, экспрессируется в макрофагах на высоком уровне. FROUNT способен связываться с хемокиновыми рецепторами CCR2 и CCR5, усиливая сигналинг — ранее было продемонстрировано, что это приводит к дальнейшему росту опухоли и затрудняет иммунотерапию блокировкой контрольных точек иммунитета. Препарат дисульфирам, клинически одобренный для лечения алкоголизма, специфически взаимодействует с доменом FROUNT, ответственным за связывание с CCR2/ССR5, и блокирует их взаимодействие. Введение этого препарата снижает количество опухоль-ассоциированных макрофагов и подавляет их активность, зато, в сочетании с иммунотерапией, повышает число цитотоксических Т-клеток в опухоли и препятствует её дальнейшему росту.

Модельные исследования

8. При помощи технологии «орган-на-чипе» создана модель человеческого костного мозга, которая может послужить достойной альтернативой животным моделям. Чип состоит из двух каналов, разделённых пористой мембраной: один из них заполнен фибриновым гелем и содержит гетерогенную клеточную культуру — CD34⁺ клетки и стромальные клетки костного мозга, второй канал выстлан сосудистым эндотелием и заполнен средой для выращивания клеток. Сконструированная модель воспроизводит основные реакции реального костного мозга на повреждения, например, при облучении или миелосупрессивной терапии. Также было продемонстрировано, что костный мозг на чипе, полученный из клеток пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда (редкое наследственное заболевание костного мозга, приводящее к снижению продукции клеток крови, замедлению роста и в ряде случаев риску возникновения лейкоза) воспроизводит все основные признаки дисфункции, характерные для этого заболевания. Авторы подчёркивают, что животные модели не подходят для исследований синдрома Швахмана-Даймонда, поскольку симптомы заболевания развиваются слишком остро и животное рано погибает. Использование чипа с костным мозгом лишено такого недостатка, поэтому оно представляется перспективным аналогом для дальнейшего изучения этого редкого генетического заболевания.

9. Подвергшаяся атаке клетка залатывает дыры в клеточной мембране при помощи кальций-зависимой скрамблазы TMEM16F. Внешние агенты, нарушающие целостность клеточной мембраны — как правило, это бактериальные токсины или система комплемента, — формируют сквозные поры в мембране, тем самым убивая клетку. Для защиты от подобных атак в клетке существует скрамблаза TMEM16F — она активируется кальцием, входящим в клетку через повреждённую мембрану. Работа этой скрамблазы изменяет текучесть и пластичность клеточной мембраны, а также способствует формированию внеклеточных везикул — исследователи предполагают, что этот процесс служит для сбрасывания повреждённых участков мембраны и, возможно, способствует избавлению от атаковавшего клетку агента.

10. Исследование бронхиального эпителия показало, что, хотя табакокурение ускоряет темп точечного мутагенеза в клетках лёгких, у бывших курильщиков груз мутаций со временем уменьшается. Базальные клетки бронхиального эпителия, полученные от 16 участников исследования (из которых трое детей, четверо некурящих, шестеро бросивших и трое курящих), подвергли полногеномному секвенированию: оно показало, что у некурящего человека скорость мутагенеза составляет примерно 22 точечных мутации на клетку за год жизни. У бывших курильщиков число точечных мутаций составило 2330 на клетку, а у курящих — 5300 точечных мутаций на клетку. Снижение числа точечных мутаций у тех, кто бросил курить, связывают с постепенным восстановлением бронхиального эпителия за счёт не подвергшихся дополнительным мутациям базальных клеток.

11. Селективный агонист рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) спас мышей от ожирения. В женском организме дефицит эстрогена (например, в менопаузу) приводит к различным негативным симптомам, одним из которых является набор веса. Ранее было продемонстрировано, что мыши обоих полов, нокаутные по рецептору GPER, проявляли похожие симптомы. Активация этого рецептора при помощи селективного агониста G-1 снижала проявление симптомов: сначала эффект был получен на овариэктомированных самках мышей, затем исследователи подтвердили его и на мышах, которых держали на способствующей ожирению диете.

Инфекционные заболевания

12. В журнале The Lancet опубликовано исследование, посвящённое оценке распространения нового коронавируса 2019-nCoV. Опираясь на предположение, что на ранних стадиях вспышки в Ухане каждый заражённый мог передать вирус 2–3 другим людям, авторы называют возможное число заражённых в период с 1 декабря 2019 по 25 января 2020. По их оценкам, количество инфицированных вирусом 2019-nCoV в Ухане может составлять 75815 человек, а удвоение числа заражённых в рамках данной модели происходит каждые 6.4 дня. Основываясь на полученных оценках, авторы напоминают о важности изоляционных мер и отмены массовых мероприятий для сдерживания роста заболеваемости.

13. Сравнение различных тестов для диагностики гриппа у детей по месту лечения. Сравнению подвергли три point-of-care тестовых системы: ID NOW Influenza A & B 2 (Abbott Laboratories), Cobas Influenza A/B (Roche) и Xpert Xpress Flu (Cepheid). В качестве референсного метода для обнаружения нуклеиновых кислот вируса гриппа использовали анализ CDC Flu A/B PCR, одобренный FDA. У 201 несовершеннолетнего пациента взяли мазок из носоглотки и проанализировали с использованием перечисленных диагностических платформ. Референсный анализ обнаружил вирус гриппа А или В в 107 образцах (73 были положительны на грипп А, 36 на В и два — на оба). ID NOW™ позволил детектировать грипп в 102 образцах (вирус гриппа А в 69 образцах, вирус гриппа В в 37, оба — в 4 образцах), тест-система Cobas распознала грипп в 112 образцах (74 из которых были детектированы как положительные по вирусу гриппа А, 38 — по вирусу гриппа В), равно как и Xpert Xpress Flu (в данном случае система обнаружила грипп А в 76 образцах, грипп В в 36). Проверка показала, что чувствительность систем к вирусу гриппа А и В оказалась на сопоставимом уровне, а специфичность во всех случаях составила более 97%.