Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 30 марта — 5 апреля (без коронавируса)

На этой неделе ученые отравили опухоли их же ядами, прояснили генетическую основу близорукости, узнали, как проникает в клетку дефектный тау-белок, определили, где на эволюционном дереве находится наш древний родственник — и это далеко не все.

Художник
Наталья Дюкова

Новые технологии

1. Американские ученые долго искали альтернативу стандартному способу защиты имплантированных клеток — иммуносупрессантам. Так, трансплантация инсулинпродуцирующих клеток применяется для лечения диабета 1 типа уже более 20 лет, но побочные эффекты подавления иммунитета не позволяют этому методу заместить постоянные инъекции инсулина. В новой работе исследователи поместили клетки в силиконовый эластомер полидиметилсилоксан и покрыли полученный резервуар пористой поликарбонатной мембраной. Поры диаметром 0,4 мкм не дают иммунным клеткам попасть внутрь устройства, но позволяют ксеногенным клеткам внутри осуществлять секрецию терапевтического белка и получать вещества извне. Для улучшения биосовместимости поверхность устройства покрыли тетрагидропиранфенилтриазолом. Во время испытаний такие резервуары обеспечивали сохранность человеческих клеток, секретирующих эритропоэтин, в брюшной полости иммунокомпетентных мышей до 130 дней.

2. Китайские ученые исследовали эффективность специального мобильного приложения, анализирующего биометрические показатели пациентов. Носимые устройства, такие как смартфоны, умные часы и фитнес-трекеры, позволяют пациенту и его лечащему врачу следить за состоянием здоровья круглосуточно и оперативно вносить изменения в схему лечения. В выборке из 3 324 человек, из которых 1 646 лечили, используя данные приложения, а 1 678 — без приложения, частота тяжелых последствий фибрилляции предсердий (смерти, инсульта или системной тромбоэмболии) в первой группе была втрое меньше: 1,9% против 6,0%. Схожий результат показал анализ подгрупп, выделенных по половому признаку, возрасту, типу артериальной фибрилляции, степени риска и наличию сопутствующих заболеваний.

Геномный анализ

3. Используя данные, полученные популярной фирмой ДНК-тестирования 23andMe, ученые проанализировали геномы 542 934 человек. Исследователей интересовали ранее неизвестные гены, связанные с аномальной рефракцией глаза, — самым распространенным из таких отклонений является близорукость. Удалось найти 336 локусов, ассоциированных с близорукостью. Среди них были гены, участвующие в работе центральной нервной системы, развитии глаза, регуляции внутриглазного давления, в циркадных ритмах и пигментации. В совокупности вклад новых генных вариантов в наследуемость глазных отклонений составляет примерно 18%. Найденные ассоциации увеличивают точность предсказания близорукости.

4. В поисках генных вариантов, отвечающих за повышенный риск артериальной гипертензии, китайские ученые выделили 1 772 гена-кандидата с помощью полногеномного секвенирования образцов от 42 пациентов с этим заболеванием. Затем они проанализировали связь генов, редкие варианты которых встречались у больных наиболее часто, с функционированием сосудистой системы в легких. Ген PTGIS был выбран как самый значимый. Для подтверждения этого ученые отсеквенировали этот ген у 188 других больных артериальной гипертензией и 968 здоровых людей. Оказалось, что у больных с вероятностью 6,1% присутствует одна из трех мутаций: A447T, R252Q или c.521+1G>A. Все эти мутации приводят к уменьшению активности PTGIS, что снижает синтез простагландинов и приводит к смерти клеток эндотелия сосудов в легких. У здоровых людей эти мутации встречаются лишь в 0,8% случаев.

5. Как правило, ученых и врачей интересует степень устойчивость разных штаммов бактериальных патогенов к антибиотикам. Однако группа швейцарских ученых показала, что штаммы палочки Коха различаются далеко не только этим. Исследователи проанализировали однонуклеотидные полиморфизмы в 18 известных штаммах и выделили те, которые с наибольшей вероятностью отвечали за изменения в работе ферментов. Затем ученые проверили, какие из 88 найденных функционально значимых полиморфизмов участвуют в важных метаболических путях и путях, связанных с устойчивостью или восприимчивостью к антибиотикам. Для демонстрации применимости полученных результатов в медицине исследователи показали, что некоторые штаммы с полиморфизмами в генах, отвечающих за синтез фолиевой кислоты, более восприимчивы к пара-аминосалициловой кислоте — ингибитору синтеза фолиевой кислоты. Авторы утверждают, что такая интеграция геномных и метаболомных данных поможет найти новые, избирательные методы борьбы с всевозможными бактериальными патогенами.

6. Эстонские ученые решили исправить одну из главных проблем полигенного балла (polygenic score) — его зависимость от генетического сходства тестируемого с группой, для которой проводился изначальный полногеномный поиск ассоциаций. Из-за этого для людей смешанной национальности такой способ оценки риска заболеваний работает плохо. Исследователи разработали алгоритм, учитывающий долю генетического материала от различных предковых популяций, и протестировали его на группах смешанного происхождения, таких как афроамериканцы, жители Южной Америки европейского происхождения, жители Северной Африки и эфиопы. Новый метод улучшил качество предсказания таких параметров, как индекс массы тела и вес. Для оценки применимости метода в предсказании болезней потребуются дальнейшие исследования.

Палеопротеомика

7. Открытый в 1997 году вид древнего человека до сих пор не поддавался генетическому определению родства: Homo antecessor вымер примерно 800 000 лет назад, а ДНК за такое время деградирует слишком сильно. Группа ученых из Европы смогла обойти это ограничение, отсеквенировав не ДНК, а много более стабильные белки эмали сохранившегося зуба Homo antecessor с помощью масс-спектрометрии. Сравнительный анализ полученных последовательностей показал, что Homo antecessor принадлежит к сестринской группе общего предка неандертальцев, денисовцев и современных людей. Предложенный метод открывает возможности для филогенетического анализа еще более древних людей: он позволяет секвенировать белки возрастом до 1,9 млн. лет.

Онкология

8. Медуллобластома — это злокачественная опухоль нервной системы, развивающаяся из эмбриональных клеток; в основном она встречается у детей. Ученые проанализировали все белок-кодирующие гены этих опухолей у 713 пациентов и сравнили их с генетическим материалом здоровых людей. Оказалось, что мутация, которая приводит к потере функции белка ELP1, участвующего в трансляции, встречается у 13% пациентов с медуллобластомой подтипа Sonic Hedgehog, но очень редка во всех других подтипах (примерно 0,1%). Дополнительное исследование с другой выборкой подтвердило полученные результаты. Итоговая частота мутаций в ELP1 в таких опухолях составила 14,4%. Исследователи говорят о важности дальнейшего поиска генов предрасположенности к раку, особенно среди белков трансляции.

9. При раке поджелудочной железы опухоли выбрасывают большое количество липидных активных форм кислорода, убивающих здоровые клетки путем ферроптоза. Опухолевые же клетки защищаются от этих оксидантов с помощью производных цистеина. Ученые из США создали модельных мышей с нокаутированным геном, отвечающим за импорт окисленной производной цистеина. Это привело к ферроптотической гибели опухолевых клеток от своих же окисленных липидов. Рост опухолей замедлился, а медианная продолжительность жизни больных мышей выросла вдвое. Схожего эффекта удалось достичь и у обычных мышей введением цистеиназы. В дальнейшем ученые надеются испытать цистеиназу и на людях, больных раком поджелудочной железы.

10. Ученые из США, Колумбии и Перу проанализировали связь разных типов рака груди с генетическим происхождением среди 1 312 больных из Лимы (Перу). Выяснилось, что с увеличением доли генетического вклада коренных индейцев на каждые 10% риск заболеть HER2-позитивным раком возрастает на 20%. Дополнительные исследования на 616 женщинах в Колумбии и Мексике подтвердили полученный результат. Известно, что HER2-позитивные опухоли растут более агрессивно. Возможно, повышенный риск развития этого рака у женщин индейского происхождения объясняет предыдущие исследования, согласно которым рак груди среди таких женщин случается реже, но протекает тяжелее. Исследователи предполагают, что это обусловлено специфическими для данной популяции генетическими факторами риска.

Клеточная биология и гистология

11. Часы сегментации — это периодические колебания экспрессии генов, регулирующие образование новых эмбриональных сегментов (сомитов) у позвоночных. Из сомитов образуются ребра и позвонки. У человека дефекты в этой системе приводят к опасным отклонениям развития, например, к спондилокостальному дизостозу. Японские ученые создали модель часов сегментации в клеточной культуре и пронаблюдали осцилляцию экспрессии в здоровых клетках и ее отсутствие в клетках с нокаутированными генами сегментационных часов. Затем они использовали модель для подтверждения отрицательного эффекта мутаций генов DLL3 и MESP2. Для экспериментов использовались, в частности, индуцированные стволовые клетки с мутацией в DLL3, полученные из образцов больного спондилокостальным дизостозом. В этой модели клетки демонстрировали быстрое затухание осцилляции, но исправление мутации системой CRISPR-Cas9 полностью восстановило нормальную осцилляцию. В дальнейшем исследователи планируют использовать свою in vitro модель для поиска новых мутаций, приводящих к спондилокостальному дизостозу.

12. В предыдущих работах, оценивающих прочность коллагена, в основном рассматривались сухожилия — толстые и плотные коллагеновые пучки. Но механические свойства коллагена важны не только в сухожилиях, но и в таких тканях, как кожа, эндотелий сосудов и хрящ. Ученые из Нидерландов определили устойчивость к деформации коллагеновых сетей с разной плотностью, связностью и диаметром волокон. Результаты показали, что именно от связности, то есть от количества связей между волокнами, зависит прочность. Низкая связность и пластичность обеспечивают защиту коллагеновых сетей от разрушения.

Заболевания центральной нервной системы

13. Ген NLGN4, участвующий в формировании синапсов, присутствует как на X-, так и на Y-хромосоме. Однако два гена на разных хромосомах не полностью идентичны — их сходство составляет 97%, и, как выяснили ученые из США, эта разница очень важна. Они показали, что NLGN4Y практически бесполезен из-за однонуклеотидного различия с NLGN4X: он почти не участвует в образовании синапсов. Более того, среди людей с расстройствами аутистического спектра часто наблюдаются мутации в том же участке гена NLGN4X, снижающие и его функцию. Это может объяснить повышенную частоту этих заболеваний среди мужчин: у женщин при мутации в NLGN4X остается рабочая копия на другой Х-хромосоме, а NLGN4Y мужчин не может компенсировать потерю единственного NLGN4X.

14. Попадая в клетку, дефектный тау-белок ведет себя как прион, вызывая неправильную сборку нормального тау-белка и его агрегацию. Ученые из США выяснили, каким же образом дефектный тау-белок попадает из клетки в клетку. В этом ему помогает белок липопротеинового рецептора LRP1, в норме отвечающий за импорт холестерина. Участок связывания с микротрубочками тау-белка контактирует с LRP1, после чего происходит эндоцитоз тау-белка клеткой. Исследователи провели множество экспериментов, чтобы доказать ключевую роль LRP1 в этом процессе: нокаут и нокдаун LRP1, нокаут других белков его семейства, опыты на культурах опухолевых клеток нейронального происхождения, на культурах нейронов, на нокаутных мышах. Все опыты убедительно показали, что LRP1 необходим и достаточен для межклеточного распространения тау-белка.
Добавить в избранное

Комментарии

Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оставить комментарий

Вам будет интересно