Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 5–11 июля (без коронавируса)

Генетика

1. Исследование, проведенное учеными из Боннского университета с коллегами из других научных центров, позволяет по-новому взглянуть на возможные причины одного из распространенных пороков развития — расщепления неба. Ранее был проведен полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), посвященный этому пороку. В новом исследовании ученые провели метаанализ на основе трех результатов экспериментов по поиску локусов, ассоциированных с расщеплением неба. Они подтвердили роль 40 однонуклеотидных замен в патогенезе заболевания, а также выявить пять новых локусов, которые прежде не были описаны. Все 45 мутаций находились в некодирующих областях генома, и ученые предположили, что они могут играть роль энхансеров или сайленсеров. Авторы статьи подчеркивают, что в рамках исследования они сосредоточились на подходе in silico, но надеются, что полученные результаты позволят провести экспериментальные исследования функций конкретных однонуклеотидных замен.

2. В Nature Communications опубликована статья, авторы которой с помощью GWAS выявили две клинически значимых мутации в энхансерной области гена GDF5 (вариации rs4911178 и rs6060369). Ген GDF5 участвует в формировании суставов. Одна обнаруженная мутация ассоциирована с остеоартрозом коленного сустава у пожилых людей, другая — с дисплазией тазобедренного сустава у младенцев. Остеоартроз коленного сустава — это дегенеративное заболевание, которое поражает более 30% людей старше 65 лет. Дисплазия тазобедренного сустава встречается у одного из 1 000 новорожденных. Когда исследователи предсказали роль мутаций в развитии патологий, при помощи CRISPR/Cas9 они отредактировали геном клеточных культур хондроцитов и мышиных эмбрионов для изучения эффектов от этих мутаций in vitro и in vivo. Основываясь на данных об экспрессии генов, участвующих в патогенезе заболевания связок, ученые создали механистические модели, объясняющие действие мутаций. В будущем команда планирует провести подобный анализ и других областей генома, в которых содержатся важные для развития соединительной ткани гены.

3. Исследование, опубликованное в Cell Reports, может пролить свет на то, почему у некоторых пациентов с повреждением печени симптомы острой гепатотоксичности развиваются позже, чем у других. Открытие, по словам авторов, было сделано случайно: они исследовали роль гена Yap1 на модели нокаутных мышей и обнаружили, что мыши обладают фенотипом, сходным с синдромом Алажиля: у них полностью отсутствовали желчные протоки. YAP1 — это сигнальная молекула, которая экспрессируется в эмбриональных клетках-предшественниках гепатоцитов и холангиоцитов — клеток желчных протоков. Делеция Yap1 в гепатобластах нарушает формирование прилегающего второго слоя протоковых клеток желчных протоков и блокирует образование печеночного билиарного дерева. Что интересно, эти мыши доживают до 8 месяцев, хоть и имеют тяжелые холестатические повреждения. У животных развивается желтуха, они очень маленькие по размеру, но, тем не менее, они выживают. Исследователи проанализировали экспрессию генов в клетках мышей и пришли к выводу, что печень, по-видимому, приспособилась к отсутствию протоков, изменив метаболизм желчи, сделав ее менее токсичной и направив в кровоток (Подробнее — на PCR.NEWS).

Адресная доставка препаратов

4. Ученые из Дании при помощи двухфотонной in vivo микроскопии визуализировали процесс пересечения наночастицами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) мыши. Они выяснили, что липосомные наночастицы диффундируют в ткани через эндотелий в капиллярах и венулах, но не в артериолах. Наночастицы могут перемещаться между клетками эндотелия, но опосредованное трансцитозом проникновение в мозг происходит преимущественно в посткапиллярных венулах. Это значит, что посткапиллярные венулы представляют собой точку наименьшего сопротивления при проникновении препаратов через ГЭБ. Полученные результаты говорят о необходимости пересмотреть стратегии нацеливания наночастиц, что позволит усовершенствовать адресность и эффективность доставки лекарств в мозг.

Неврология

5. В статье, опубликованной на этой неделе в Cell Reports, описан сигнальный каскад, который позволяет нейронам делиться даже после повреждения цитоскелета. Исследование проводилось на плодовых мушках, экспрессирующих человеческий тау-белок. Кроме того, ученые проанализировали посмертные образцы человеческого мозга от пациентов с болезнью Альцгеймера. Оказалось, что разрыв микротрубочек клеток на вентральной средней линии дрозофилы активирует передачу сигналов TNF. Это приводит к фосфорилированию сигнальных киназ TNF Tak1 и Ik2, что в свою очередь ведет к прохождению митотических чекпоинтов и делению клеток. Особенно интересно наблюдать этот процесс в контексте заболеваний, при которых происходят травмирующие повреждения нейронов, например, при болезни Альцгеймера. Ученые выяснили, что экспрессия человеческого тау-белка (этот белок участвует в патогенезе болезни Альцгеймера) запускает активацию Tak1 и митоз в клетках плодовой мушки. Эксперименты на тканях показали, что активированные Tak1 и Tbk1/Ik2 совместно локализуются с тау-белком в нейронах мозга при болезни Альцгеймера. Авторы статьи в дальнейшем планируют изучать процесс на культурах нейронов.

Редокс-биология

6. Ученые обнаружили новый редокс-зависимый механизм пигментации кожи, обуловленный модификациями фермента NNT (никотинамиднуклеотидтрансгидрогеназа). NNT содержится в митохондриях и влияет на деградацию тирозиназы — ключевого фермента в созревании меланина. Ученые показали, что местное применение низкомолекулярных ингибиторов NNT приводит к потемнению кожи человека, а у мышей со сниженной функцией NNT наблюдалась повышенная пигментация шерсти. Кроме того, генетическая модификация NNT у рыбок Danio rerio изменяла пигментацию меланоцитов. Генетический анализ четырех различных когорт людей выявил значительную связь цвета кожи, склонности к загару и использованию средств защиты от солнца с различными однонуклеотидными полиморфизмами в NNT. У лиц с поствоспалительной гиперпигментацией или лентиго наблюдалось снижение уровня NNT в коже. Это означает, что на NNT-опосредованный окислительно-восстановительный механизм пигментации можно воздействовать с помощью препаратов местного действия в медицинских и косметических целях. Чтобы экспериментально это подтвердить, ученые подвергли кожу с индуцированным более темным пигментом воздействию ультрафиолетового излучения и обнаружили, что она действительно лучше защищена от повреждения ДНК. По словам автором, главной целью исследования является улучшение стратегии профилактики рака кожи и разработка новых методов лечения людей, страдающих пигментными расстройствами.

Иммунология

8. Открытие китайских ученых позволит разработать новый подход к терапии синдрома отторжения трансплантата при пересадке неродственной пуповинной крови (один из способов пересадки гемопоэтических стволовых клеток). Исследователи проанализировали 439 случаев пересадки пуповинной крови и обнаружили, что у 335 реципиентов развился синдром отторжения трансплантата. У пациентов с отторжением был выше уровень моноцитов, но не Т-лимфоцитов и NK-клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что основной функцией моноцитов при отторжении пересадочного материала является секреция IL-6. Ученые провели клиническое исследование и показали эффективность антитела тоцилизумаб, блокатора IL-6, при лечении пациентов с тяжелым синдромом отторжения. Таким образом, в рамках этого исследования была предложена и протестирована терапевтическая стратегия, с помощью которой можно справиться с синдромом отторжения трансплантата при пересадке пуповинной крови и снизить уровень смертности после трансплантации.

Онкология

9. Исследователи обнаружили, что состав кишечной микробиоты связан с эффективностью комбинированной терапии рака блокаторами CTLA-4 и PD-1 и вероятностью побочных эффектов. Комбинация ингибиторов CTLA-4 и PD-1 хорошо работает, но часто сопровождается побочными эффектами, такими как колит или другие воспалительные заболевания кишечника. При этом не существует надежных биомаркеров вероятности побочных эффектов. Ученые провели профилирование крови и микробиомов опухоли и кишечника 77 пациентов с метастазирующей меланомой, получавших блокаторы. Токсичность терапии была связана с более высоким разнообразием репертуаров периферических Т-клеток. У пациентов с побочными эффектами наблюдалось значительно более высокое содержание бактерий рода Bacteroides в кишечной микробиоте, а также увеличение экспрессии IL-1β в слизистой оболочке. В животной модели ингибирование интерлейкина с помощью лекарственного средства, одобренного для лечения ревматоидного артрита, уменьшало воспаление кишечника, не снижая эффективности препаратов. Необходимо более тщательное изучение терапевтического потенциала ингибиторов IL-1β на пациентах.

Регенеративная медицина

10. Ученые из Нью-Йоркского университета в Абу-Даби (ОАЭ) описали в Nature Communications связь эпигенетического состояния гепатоцитов с их регенеративной активностью. Их наблюдения могут стать почвой для разработки новых подходов в регенеративной медицине. При помощи ChIP-seq и ATAC-seq исследователи показали, что промоторы прорегенеративных генов в покоящихся клетках печени помечены ингибирующей модификацией гистона — H3K27me3. Во время регенерации метка H3K27me3 пропадает, что обеспечивает экспрессию этих генов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию. В ходе исследования в клетках печени мышей было выявлено шесть различных состояний хроматина, соответствующих определенным картам расположения эпигенетических меток. Способность печени к регенерации снижается у пожилых животных. По словам авторов, в настоящее время они изучают ферменты, вносящие эпигенетические метки, чтобы увидеть, как эпигенетический код изменяется при старении. Возможно, в будущем удастся применить полученные данные об эпигенетическом коде для репрограммирования органов, которые в норме не регенерируют.

Молекулярная диагностика

11. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила сводные принципы обнаружения туберкулеза, в том числе лекарственно-устойчивого. ВОЗ рекомендует применять быстрые методы молекулярной диагностики в качестве первичного теста на туберкулез вместо микроскопии мазка мокроты. К рекомендациям прилагается оперативное руководство, призванное облегчить внедрение и развертывание быстрых молекулярных тестов национальными программами по борьбе с туберкулезом, министерствами здравоохранения и техническими партнерами. Использование быстрых молекулярных тестов приведет к значительным улучшениям точности раннего выявления туберкулеза. Перед этим, в феврале, ВОЗ объявила о высокой диагностической точности трех классов технологий для молекулярной диагностики туберкулеза.

12. ФБР одобрило систему RapidHIT ID DNA Booking System от Thermo Fisher Scientific для использования правоохранительными органами и выпустило стандарты качества для его использования. Система RapidHIT ID DNA Booking System — это полностью автоматизированный генетический анализатор, который обрабатывает образцы ДНК из мазка, регистрирует арестованных и выполняет поиск в базе данных арестованных CODIS примерно за 90 минут. По словам Thermo Fisher, система была разработана специально для криминалистических анализов. Компания также отметила, что система работает с широким спектром используемых техник для сбора ДНК, обеспечивает интеграцию профилей ДНК с терминалами Live Scan и другими биометрическими информационными системами в соответствии с требованиями ФБР, а также позволяет анализировать отдельные образцы в реальном времени. Кроме того, встроенные инструменты аудита и отчетности помогут поддерживать требуемый уровень безопасности и соблюдать правила ФБР.

Новости бизнеса

13. Компании Roche и Mimetas заявили об объединении для разработки моделей заболеваний человека при помощи технологий «органы-на-чипе». Система будет использована для скрининга новых лекарственных соединений, применяемых при воспалительном заболевании кишечника и вирусном гепатите. В соответствии с условиями соглашения, голландская фирма Mimetas — разработчик технологий «органы-на-чипе» — имеет право на получение авансового и промежуточных платежей от Roche. Mimetas будет отвечать за разработку моделей заболеваний на своей платформе OrganoPlate. Roche будет иметь доступ к технологии, разработанным моделям заболеваний и полученным данным. Джеймс Сабри, глава отдела фармацевтических партнерских отношений в Roche, отметил, что моделирование потенциально «улучшит наше понимание биологии болезней и трансформирует процесс открытия лекарств».

14. Компания MiRxes, специализирующаяся на ранней диагностике рака, объявила, что привлекла 77 миллионов долларов в рамках раунда финансирования серии C. Компания базируется в Сингапуре и была основана как дочернее предприятие Сингапурского агентства по науке, технологиям и исследованиям. Согласно заявлению компании, деньги будут потрачены на разработку и коммерциализацию линейки тестов для раннего обнаружения раковых заболеваний по микроРНК в крови. Компания также планирует расширить использование своей платформы для обнаружения микроРНК при диагностике сердечно-сосудистых, метаболических и инфекционных заболеваний. Разработки компании позволяют проводить тесты на шесть основных видов рака: легких, толстой кишки, печени, груди, поджелудочной железы и желудка. Часть полученных средств пойдет на ускорение одобрения теста на рак желудка в Китае и Японии. Для этого MiRxes запускает проспективное клиническое испытание с участием 12 000 пациентов.