Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 5–11 июля (без коронавируса)

Пигментацию кожи определяет фермент митохондрий, состав кишечного микробиома влияет на эффективность терапии рака, нейроны с поврежденным цитоскелетом делятся благодаря TNF-сигналингу, ФБР одобрило автоматизированный анализатор ДНК для использования в криминалистике и другие новости — в этом обзоре.

Художник
Наталья Дюкова

Генетика

1. Исследование, проведенное учеными из Боннского университета с коллегами из других научных центров, позволяет по-новому взглянуть на возможные причины одного из распространенных пороков развития — расщепления неба. Ранее был проведен полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), посвященный этому пороку. В новом исследовании ученые провели метаанализ на основе трех результатов экспериментов по поиску локусов, ассоциированных с расщеплением неба. Они подтвердили роль 40 однонуклеотидных замен в патогенезе заболевания, а также выявить пять новых локусов, которые прежде не были описаны. Все 45 мутаций находились в некодирующих областях генома, и ученые предположили, что они могут играть роль энхансеров или сайленсеров. Авторы статьи подчеркивают, что в рамках исследования они сосредоточились на подходе in silico, но надеются, что полученные результаты позволят провести экспериментальные исследования функций конкретных однонуклеотидных замен.

2. В Nature Communications опубликована статья, авторы которой с помощью GWAS выявили две клинически значимых мутации в энхансерной области гена GDF5 (вариации rs4911178 и rs6060369). Ген GDF5 участвует в формировании суставов. Одна обнаруженная мутация ассоциирована с остеоартрозом коленного сустава у пожилых людей, другая с дисплазией тазобедренного сустава у младенцев. Остеоартроз коленного сустава это дегенеративное заболевание, которое поражает более 30% людей старше 65 лет. Дисплазия тазобедренного сустава встречается у одного из 1 000 новорожденных. Когда исследователи предсказали роль мутаций в развитии патологий, при помощи CRISPR/Cas9 они отредактировали геном клеточных культур хондроцитов и мышиных эмбрионов для изучения эффектов от этих мутаций in vitro и in vivo. Основываясь на данных об экспрессии генов, участвующих в патогенезе заболевания связок, ученые создали механистические модели, объясняющие действие мутаций. В будущем команда планирует провести подобный анализ и других областей генома, в которых содержатся важные для развития соединительной ткани гены.

3. Исследование, опубликованное в Cell Reports, может пролить свет на то, почему у некоторых пациентов с повреждением печени симптомы острой гепатотоксичности развиваются позже, чем у других. Открытие, по словам авторов, было сделано случайно: они исследовали роль гена Yap1 на модели нокаутных мышей и обнаружили, что мыши обладают фенотипом, сходным с синдромом Алажиля: у них полностью отсутствовали желчные протоки. YAP1 — это сигнальная молекула, которая экспрессируется в эмбриональных клетках-предшественниках гепатоцитов и холангиоцитов — клеток желчных протоков. Делеция Yap1 в гепатобластах нарушает формирование прилегающего второго слоя протоковых клеток желчных протоков и блокирует образование печеночного билиарного дерева. Что интересно, эти мыши доживают до 8 месяцев, хоть и имеют тяжелые холестатические повреждения. У животных развивается желтуха, они очень маленькие по размеру, но, тем не менее, они выживают. Исследователи проанализировали экспрессию генов в клетках мышей и пришли к выводу, что печень, по-видимому, приспособилась к отсутствию протоков, изменив метаболизм желчи, сделав ее менее токсичной и направив в кровоток (Подробнее на PCR.NEWS).

Адресная доставка препаратов

4. Ученые из Дании при помощи двухфотонной in vivo микроскопии визуализировали процесс пересечения наночастицами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) мыши. Они выяснили, что липосомные наночастицы диффундируют в ткани через эндотелий в капиллярах и венулах, но не в артериолах. Наночастицы могут перемещаться между клетками эндотелия, но опосредованное трансцитозом проникновение в мозг происходит преимущественно в посткапиллярных венулах. Это значит, что посткапиллярные венулы представляют собой точку наименьшего сопротивления при проникновении препаратов через ГЭБ. Полученные результаты говорят о необходимости пересмотреть стратегии нацеливания наночастиц, что позволит усовершенствовать адресность и эффективность доставки лекарств в мозг.

Неврология

5. В статье, опубликованной на этой неделе в Cell Reports, описан сигнальный каскад, который позволяет нейронам делиться даже после повреждения цитоскелета. Исследование проводилось на плодовых мушках, экспрессирующих человеческий тау-белок. Кроме того, ученые проанализировали посмертные образцы человеческого мозга от пациентов с болезнью Альцгеймера. Оказалось, что разрыв микротрубочек клеток на вентральной средней линии дрозофилы активирует передачу сигналов TNF. Это приводит к фосфорилированию сигнальных киназ TNF Tak1 и Ik2, что в свою очередь ведет к прохождению митотических чекпоинтов и делению клеток. Особенно интересно наблюдать этот процесс в контексте заболеваний, при которых происходят травмирующие повреждения нейронов, например, при болезни Альцгеймера. Ученые выяснили, что экспрессия человеческого тау-белка (этот белок участвует в патогенезе болезни Альцгеймера) запускает активацию Tak1 и митоз в клетках плодовой мушки. Эксперименты на тканях показали, что активированные Tak1 и Tbk1/Ik2 совместно локализуются с тау-белком в нейронах мозга при болезни Альцгеймера. Авторы статьи в дальнейшем планируют изучать процесс на культурах нейронов.

Редокс-биология

6. Ученые обнаружили новый редокс-зависимый механизм пигментации кожи, обуловленный модификациями фермента NNT (никотинамиднуклеотидтрансгидрогеназа). NNT содержится в митохондриях и влияет на деградацию тирозиназы ключевого фермента в созревании меланина. Ученые показали, что местное применение низкомолекулярных ингибиторов NNT приводит к потемнению кожи человека, а у мышей со сниженной функцией NNT наблюдалась повышенная пигментация шерсти. Кроме того, генетическая модификация NNT у рыбок Danio rerio изменяла пигментацию меланоцитов. Генетический анализ четырех различных когорт людей выявил значительную связь цвета кожи, склонности к загару и использованию средств защиты от солнца с различными однонуклеотидными полиморфизмами в NNT. У лиц с поствоспалительной гиперпигментацией или лентиго наблюдалось снижение уровня NNT в коже. Это означает, что на NNT-опосредованный окислительно-восстановительный механизм пигментации можно воздействовать с помощью препаратов местного действия в медицинских и косметических целях. Чтобы экспериментально это подтвердить, ученые подвергли кожу с индуцированным более темным пигментом воздействию ультрафиолетового излучения и обнаружили, что она действительно лучше защищена от повреждения ДНК. По словам автором, главной целью исследования является улучшение стратегии профилактики рака кожи и разработка новых методов лечения людей, страдающих пигментными расстройствами.

Иммунология

7. Ученые из Австралии и Франции нашли способ повысить эффективность Т-клеточной терапии рака или тяжелых вирусных инфекций. Вирусные инфекции и раковые заболевания приводят к нарушениям иммунной системы, в том числе «истощению» Т-лимфоцитов. Многие Т-клетки утрачивают свою функцию в течение нескольких дней, однако Tpex могут сохранять свои свойства в течение длительного времени. Ученые обнаружили, что в Tpex-клетках активность mTOR снижена по сравнению с «истощенными» Т-лимфоцитами. Далее они показали, что на ранней стадии инфекции Tpex подвергаются воздействию иммуносупрессивной молекулы TGF-β, которая снижает активность mTOR и тем самым ослабляет иммунный ответ. Введение ингибиторов mTOR мышам на ранней стадии инфекции лимфоцитарным хориоменингитом привело к улучшению иммунного ответа на более поздних этапах инфекции. Также мыши, которым вводили ингибитор mTOR, лучше реагировали на блокаду контрольных точек подход, широко используемый для терапии рака.

8. Открытие китайских ученых позволит разработать новый подход к терапии синдрома отторжения трансплантата при пересадке неродственной пуповинной крови (один из способов пересадки гемопоэтических стволовых клеток). Исследователи проанализировали 439 случаев пересадки пуповинной крови и обнаружили, что у 335 реципиентов развился синдром отторжения трансплантата. У пациентов с отторжением был выше уровень моноцитов, но не Т-лимфоцитов и NK-клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что основной функцией моноцитов при отторжении пересадочного материала является секреция IL-6. Ученые провели клиническое исследование и показали эффективность антитела тоцилизумаб, блокатора IL-6, при лечении пациентов с тяжелым синдромом отторжения. Таким образом, в рамках этого исследования была предложена и протестирована терапевтическая стратегия, с помощью которой можно справиться с синдромом отторжения трансплантата при пересадке пуповинной крови и снизить уровень смертности после трансплантации.

Онкология

9. Исследователи обнаружили, что состав кишечной микробиоты связан с эффективностью комбинированной терапии рака блокаторами CTLA-4 и PD-1 и вероятностью побочных эффектов. Комбинация ингибиторов CTLA-4 и PD-1 хорошо работает, но часто сопровождается побочными эффектами, такими как колит или другие воспалительные заболевания кишечника. При этом не существует надежных биомаркеров вероятности побочных эффектов. Ученые провели профилирование крови и микробиомов опухоли и кишечника 77 пациентов с метастазирующей меланомой, получавших блокаторы. Токсичность терапии была связана с более высоким разнообразием репертуаров периферических Т-клеток. У пациентов с побочными эффектами наблюдалось значительно более высокое содержание бактерий рода Bacteroides в кишечной микробиоте, а также увеличение экспрессии IL-1β в слизистой оболочке. В животной модели ингибирование интерлейкина с помощью лекарственного средства, одобренного для лечения ревматоидного артрита, уменьшало воспаление кишечника, не снижая эффективности препаратов. Необходимо более тщательное изучение терапевтического потенциала ингибиторов IL-1β на пациентах.

Регенеративная медицина

10. Ученые из Нью-Йоркского университета в Абу-Даби (ОАЭ) описали в Nature Communications связь эпигенетического состояния гепатоцитов с их регенеративной активностью. Их наблюдения могут стать почвой для разработки новых подходов в регенеративной медицине. При помощи ChIP-seq и ATAC-seq исследователи показали, что промоторы прорегенеративных генов в покоящихся клетках печени помечены ингибирующей модификацией гистона — H3K27me3. Во время регенерации метка H3K27me3 пропадает, что обеспечивает экспрессию этих генов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию. В ходе исследования в клетках печени мышей было выявлено шесть различных состояний хроматина, соответствующих определенным картам расположения эпигенетических меток. Способность печени к регенерации снижается у пожилых животных. По словам авторов, в настоящее время они изучают ферменты, вносящие эпигенетические метки, чтобы увидеть, как эпигенетический код изменяется при старении. Возможно, в будущем удастся применить полученные данные об эпигенетическом коде для репрограммирования органов, которые в норме не регенерируют.

Молекулярная диагностика

11. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила сводные принципы обнаружения туберкулеза, в том числе лекарственно-устойчивого. ВОЗ рекомендует применять быстрые методы молекулярной диагностики в качестве первичного теста на туберкулез вместо микроскопии мазка мокроты. К рекомендациям прилагается оперативное руководство, призванное облегчить внедрение и развертывание быстрых молекулярных тестов национальными программами по борьбе с туберкулезом, министерствами здравоохранения и техническими партнерами. Использование быстрых молекулярных тестов приведет к значительным улучшениям точности раннего выявления туберкулеза. Перед этим, в феврале, ВОЗ объявила о высокой диагностической точности трех классов технологий для молекулярной диагностики туберкулеза.

12. ФБР одобрило систему RapidHIT ID DNA Booking System от Thermo Fisher Scientific для использования правоохранительными органами и выпустило стандарты качества для его использования. Система RapidHIT ID DNA Booking System — это полностью автоматизированный генетический анализатор, который обрабатывает образцы ДНК из мазка, регистрирует арестованных и выполняет поиск в базе данных арестованных CODIS примерно за 90 минут. По словам Thermo Fisher, система была разработана специально для криминалистических анализов. Компания также отметила, что система работает с широким спектром используемых техник для сбора ДНК, обеспечивает интеграцию профилей ДНК с терминалами Live Scan и другими биометрическими информационными системами в соответствии с требованиями ФБР, а также позволяет анализировать отдельные образцы в реальном времени. Кроме того, встроенные инструменты аудита и отчетности помогут поддерживать требуемый уровень безопасности и соблюдать правила ФБР.

Новости бизнеса

13. Компании Roche и Mimetas заявили об объединении для разработки моделей заболеваний человека при помощи технологий «органы-на-чипе». Система будет использована для скрининга новых лекарственных соединений, применяемых при воспалительном заболевании кишечника и вирусном гепатите. В соответствии с условиями соглашения, голландская фирма Mimetas — разработчик технологий «органы-на-чипе» имеет право на получение авансового и промежуточных платежей от Roche. Mimetas будет отвечать за разработку моделей заболеваний на своей платформе OrganoPlate. Roche будет иметь доступ к технологии, разработанным моделям заболеваний и полученным данным. Джеймс Сабри, глава отдела фармацевтических партнерских отношений в Roche, отметил, что моделирование потенциально «улучшит наше понимание биологии болезней и трансформирует процесс открытия лекарств».

14. Компания MiRxes, специализирующаяся на ранней диагностике рака, объявила, что привлекла 77 миллионов долларов в рамках раунда финансирования серии C. Компания базируется в Сингапуре и была основана как дочернее предприятие Сингапурского агентства по науке, технологиям и исследованиям. Согласно заявлению компании, деньги будут потрачены на разработку и коммерциализацию линейки тестов для раннего обнаружения раковых заболеваний по микроРНК в крови. Компания также планирует расширить использование своей платформы для обнаружения микроРНК при диагностике сердечно-сосудистых, метаболических и инфекционных заболеваний. Разработки компании позволяют проводить тесты на шесть основных видов рака: легких, толстой кишки, печени, груди, поджелудочной железы и желудка. Часть полученных средств пойдет на ускорение одобрения теста на рак желудка в Китае и Японии. Для этого MiRxes запускает проспективное клиническое испытание с участием 12 000 пациентов.

Добавить в избранное

Вам будет интересно