Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 7–13 июня

Новости о том, как астрономы помогли онкологам, как лизосомы запускают миграцию лейкоцитов, как спровоцировать раковые клетки на суицид, какие гены отвечают за врожденные пороки и ревматическую болезнь сердца и о многом другом — в этом обзоре.

Художник
Наталья Дюкова

Вирусология

1. Международный коллектив ученых исследовал африканский MERS-CoV, чтобы понять, почему этот зоонозный вирус сконцентрирован на Аравийском полуострове, при том, что в Африке его резервуаром могут служить верблюды. В экспериментах на культурах клеток человека и на мышах было показано, что репликативный потенциал африканского клада C вируса снижен по сравнению с аравийскими кладами A и B. Используя псевдотипированные лентивирусы и методы обратной генетики, ученые показали, что вариант S-белка африканского MERS-CoV ассоциирован со сниженной способностью проникновения вируса в клетку. При этом экспериментальная фузогенная активность одинакова у африканского и у аравийского спайков.

2. Исследователи из США нашли вероятную причину тяжелого течения коронавирусных инфекций у пожилых. В мышиных моделях они показали, что клетки, исчерпавшие свой репликативный потенциал, парадоксально реагируют на активацию рецепторов врожденного иммунитета, так называемых рецепторов oпознавания паттернa. В них развивается патологическое воспаление, которое способствует репликации различных инфекционных возбудителей, включая коронавирусы. Ученые связывают гиперчувствительность к инфекции с усугублением фенотипа секреторной активности, и так свойственного дряхлым клеткам. Сенолитики, запускающие гибель стареющих клеток, снижают смертность от коронавируса у пожилых мышей.

Генетика

3. Международный коллектив ученых проанализировал 14 ядерных и 32 митохондриальных генома древнейших (~8000 лет до н. э.) домашних коз, найденных в Иране. Сопоставив результаты геномного анализа с археологическими находками, исследователи показали, что родословная всех домашних коз восходит к диким безоарам с Загросских гор. Причем исследуемый период соответствует уникальному этапу в процессе одомашнивания, когда размножение животных уже находилось под влиянием человека, но морфологические признаки еще не подвергались селекционному отбору. За признак раннего одомашнивания приняли так называемые «участки протяженной гомозиготности», возникающие при родственном скрещивании. Таким образом, в древнейшем на сегодня геноме домашнего скота есть свидетельства, что уже на раннем этапе козоводства домашние козы генетически отличались от диких.

4. Французские ученые исследовали ДНК наземных зеленых водорослей в образцах почвы с различных уровней Альп в провинции Оршам. Оказалось, что доля ДНК этих микроорганизмов в образцах почвы довольно низка. При этом предполагается, что в этих образцах можно определить присутствие не только активно растущих микроорганизмов, но и тех, что обитали на территории ранее, в рамках так называемой «памяти почвы». С помощью новых ДНК-метабаркодов для определения и различения таксонов внутри группы Chlorophyta ученые составили предварительные карты биоразнообразия зеленых водорослей на различной глубине почвы в зависимости от высоты над уровнем моря. Выяснилось, что биоразнообразие сохраняется на всех уровнях, даже на самых высоких, где организмы находятся в экстремальных условиях. Ожидается, что эти наблюдения послужат основой для отслеживания динамики биоразнообразия в климатических исследованиях.

5. Международная команда ученых выявила генетический локус, ассоциированный с ревматической болезнью сердца у чернокожих африканцев. Изучили более семи миллионов известных и предполагаемых однонуклеотидных вариаций у 2 548 пациентов с патологией и 2 261 здоровых индивидов, а также в 116 независимых семейных трио. Идентифицировали единственный локус риска, 11q24.1 (rs1219406). Исследование также подтвердило ассоциацию rs11846409 в локусе тяжелой цепи иммуноглобулина. Избыточная передача риска пораженным потомкам наблюдалась и от не носителей, однако для выявления вариантов с меньшими размерами эффекта требуются большие размеры выборки.

6. Китайские ученые показали на мышах и людях, что дисфункция гена SORBS2, выпадающего при хромосомной делеции 4q, ассоциирована с врожденным пороком сердца. В отсутствии SORBS2 дифференцировка кардиомиоцитов из человеческих стволовых клеток проходит с нарушениями саркомерной целостности кардиомиоцитов и вызывает снижение их количества. В клетках без SORBS2 происходит снижение экспрессии маркера SHF и нарушение сигнальных каскадов NOTCH и SHH. У мышей Sorbs2-/- наблюдались два типа отклонений: гипоплазия/аплазия межпредсердной перегородки и удвоение межпредсердной перегородки. В когорте из 300 пациентов с врожденными пороками редкие варианты SORBS2 были представлены значительно чаще, чем среди здоровых людей.

Иммунология

7. Японские ученые расшифровали механизм, с помощью которого лизосомы запускают процесс миграции клетки. Центральная роль в этом процессе отводится комплексу Ragulator, отвечающему за связь сенсора нутриентов mTORC1 с лизосомами. Оказалось, что в подвижных клетках лизосомы перемещаются в уроподы, где один из белков комплекса, Lamtor1, взаимодействует с белком MPRIP. Это приводит к высвобождению одной из субъединиц фосфатазы легкой цепи миозина, активации миозина II и движению. Такой метод миграции присущ иммунным клеткам, в особенности дендритным клеткам, которые перемещаются в трехмерном пространстве между тканями путем сокращения актомиозина. Соответственно, у мышей, в дендритных клетках которых отсутствовал Lamtor1, наблюдался дефицит мигрирующих дендритных клеток в дренажных лимфатических узлах, что сопряжено с дефектом созревания этих клеток и нарушением последующей активации Т-лимфоцитов.

8. Ученые из США, Китая и Испании описали новый способ получения инсулиносинтезирующих β-клеток из плюрипотентных стволовых клеток человека для лечения диабета 1 типа. Они разработали метод культиврования клеток-предшественников поджелудочной железы до их превращения в эндокринные предшественники островков Лангерганса в трехмерных структурах. Известно, что культивирование в трехмерном пространстве обеспечивает сохранение активности генов «домашнего хозяйства». На этих промежуточных культурах ученые провели систематический анализ препаратов, ранее используемых для дифференцировки и культивирования эндокринных клеток поджелудочной железы, и определили 10 химических веществ, которые не только способствуют росту органоидов, но и усиливают их дифференцировочный потенциал. Полученные β-клетки функциональны и могут обратить вспять гипергликемию у мышей в течение двух недель. Предполагается, что этот протокол обеспечит надежную платформу для изучения человеческих β-клеток и клинической дифференцировки β-клеток для заместительной клеточной терапии.

Нейробиология

9. Ученые из США, Великобритании и Германии показали, что метилцитозин диоксигеназа ten-eleven-translocation 1 (TET1), известная как опухолевый супрессор, восстанавливает миелин и способствует функциональному омоложению мозга. Оказалось, что гидроксиметилирование ДНК является показателем регенерации миелина. У старых животных этот показатель снижен. Дефект регенерации наблюдается и у молодых мышей, олигодендроциты которых не экспрессируют TET1. Гидроксиметилирование ДНК — необходимый этап для модификации хроматина, поэтому нарушения регенерации связывают с потерей активации многочисленных регуляторных локусов. Ученые проследили за экспрессией одной из мишеней TET1, транспортера SLC12A2. Результаты этого анализа показали, что мишени TET1 отвечают за нейроглиальную коммуникацию.

10. Британские ученые показали, что продолжительная пролиферация микроглии, наблюдающаяся при болезни Альцгеймера как компенсаторный ответ на отложение амилоида, приводит к избыточному накоплению стареющих клеток в пораженном мозге. Ученые утверждают, что видоизмененная микроглия (ассоциированная с повреждениями), способствующая патологическому процессу, это клетки микроглии, истощившие свой репликативный потенциал и несущие все признаки клеточного старения. Предотвращение избыточной пролиферации с самого начала болезни с помощью фармакологического ингибитора CSF1R замедляет старение микроглии в мышиной модели и уменьшает отложение амилоида и повреждение синапсов.

Онкология

11. Ученые из США использовали методы анализа космического пространства для изучения клеток в гистологических образцах от пациентов с меланомой. Их вдохновил стандартизированный подход к сбору и анализу изображений, практически исключающий человеческое вмешательство, а также создание массивных баз данных, постоянное пополнение которых позволяет корректировать системные ошибки. Такой подход внедрили в разработку платформы для мультиспектральной микроскопии и картирования срезов ткани с разрешением на уровне отдельных клеток. Платформу применили для предсказания эффективности ингибиторов контрольных точек иммунитета при меланоме. Особенный акцент исследователи сделали на точной оценке уровня экспрессии маркеров PD-1 и PD-L1, а также их относительное распределение в различных классах иммунных клеток. Определили, что присутствие редких CD8+FoxP3+ клеток предсказывает хороший ответ на иммунотерапию, тогда как опухоли с высоким содержанием CD163+PD-L1– клеток резистентны к терапии.

12. Гарвардские ученые искали малые молекулы, связанные с регуляцией метаболизма, которые сделают клетки трижды негативного рака груди чувствительными к апоптозу, индуцированному миметиками BH3. Скрининг 192 кандидатов провели на основе BH3-профилирования, отражающего изменения в проницаемости наружной митохондриальной мембраны. Показали, что в присутствии миметика BH3, блокирующего антиапоптозные пути, ингибирование фермента никотинамид фосфорибозилтрансферазы NAMPT обладает синтетическим летальным эффектом в раковых, но не в нормальных клетках. В мышиных ксенографтах одновременное назначение двух препаратов (миметика BH3 и ингибитора NAMPT) замедляет рост опухоли и продлевает жизнь. Как и следовало ожидать, блокада реутилизации NAD+ приводит к снижению его уровня и в чувствительных, и в устойчивых к синтетической летальности клетках. По-видимому, основной причиной летальности служит критический дефицит аденозина, возникающий в чувствительных клетках.

13. Ученые из США исследовали процесс метастазирования на клеточной линии, полученной из мышиной модели рака поджелудочной железы. Для определения клональных связей адаптировали метод баркодирования, основанный на постепенном накоплении мутаций в репортерном участке, который содержит одновременно несколько палиндромных повторов для редактирования системой CRISPR/Cas9. Для определения транскриптомного профиля использовали секвенирование РНК единичных клеток. Меченые раковые клетки ввели двум мышам в поджелудочную железу и проанализировали 28 028 клеток из образовавшихся опухолей, с места инъекции, из крови, а также из метастазов в легких, печени, и брюшной полости. Обнаружили, что одна первичная опухоль была сформирована шестью, а другая — всего двумя доминантными клонами (т. е. представляющими более 50% всех клеток), а метастазы состояли из одного клона на 80–90% независимо от места расположения. Каждый из клонов сохранял свой транскриптомный профиль независимо от окружающей ткани. Агрессивные клоны экспрессируют маркеры позднего эпителиально мезенхимального перехода. Такие маркеры ассоцируются с плохим прогнозом у пациентов с раком поджелудочной железы.

Молекулярная биология

14. Авторы статьи в Molecular Cell изучали, как белки PARP и XRCC1 максимизируют эксцизионную репарацию оснований при повреждениях ДНК. Известно, что белок PARP маркирует поврежденный сайт ДНК, а XRCC1 ее чинит. В новой работе показано, что PARP обладает цитотоксическим эффектом. Если XRCC1 не «обезоружит» PARP, последний уничтожит клетку. При этом цитотоксический эффект развивается по пути, сходному с действием ингибиторов PARP, успешно применяемых при лечении, например, рака груди с мутациями в генax BRCA. В отсутствии XRCC1 комплекс ДНК-полимеразы β и ДНК-лигазы «замыкает» PARP на участках одноцепочечной ДНК, и репарационный процесс останавливается на промежуточной стадии. Инактивация PARP возвращает способность репарировать повреждения оснований в клетках, дефицитных по XRCC1.

Добавить в избранное

Вам будет интересно