Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 7–13 октября

Микробиология, микробиомика

1. Энтеробактерии, устойчивые к карбапенемам (бета-лактамным антибиотикам широкого спектра) — распространенные возбудители внутрибольничных инфекций. Создаются новые антибиотики, существенно увеличивающие эффективность лечения, однако компании-разработчики столкнулись с финансовыми трудностями. В 2018 году продажи цефтазидима-авибактама, меропенема-ваборбактама и плазомицина в США принесли только 101 миллион долларов вместо ожидаемого миллиарда (именно эта сумма необходима для рыночной жизнеспособности антибиотика). По оценкам авторов статьи, опубликованной в журнале American Society for Microbiology, даже при максимально широком использовании новых препаратов с продаж не удастся выручить и половины необходимой суммы. Есть вероятность, что инновационный антибиотик, который может спасать жизни, окажется недоступен тем, кто в нем нуждается.

2. В результате случайного стечения обстоятельств была создана мышь, способная противостоять ротавирусу, несмотря на иммунодефицит. Исследователи предположили, что вместо иммунной системы ротавирусу противостоит микробиота, и их предположение подтвердилось, когда другие иммунодефицитные мыши смогли бороться с инфекцией после фекальной трансплантации. Дальнейшие опыты показали, что для защитного эффекта достаточно присутствия сегментированных нитчатых бактерий. Колонизация ими подвздошной кишки к тому же меняет экспрессию генов хозяина и ускоряет смену эпителиальных клеток.

Болезни печени

3. Составлен транскриптомный атлас единичных непаренхимных клеток печени, в который вошло более ста тысяч образцов ткани, как здоровых, так и пораженных циррозом. Авторы статьи, опубликованной в Nature, обнаружили неизвестную ранее субпопуляцию печеночных макрофагов, ассоциированную с рубцовой тканью. Эти клетки существуют в условиях фиброза и стимулируют его развитие. Также был открыт новый тип эндотелиальных клеток, которые тоже существуют в областях рубцевания и стимулируют трансмиграцию лейкоцитов. Обе новые субпопуляции клеток оказывают влияние на коллаген-продуцирующие мезенхимные клетки посредством сигнальных путей TNFRSF12A, PDGFR и NOTCH. Эта информация предоставляет исследователям новые потенциальные мишени для терапии цирроза печени.

Кстати, в Nature опубликована статья о масштабной программе Национальных институтов здравоохранения США Human Biomolecular Atlas Program (HuBMAP), рассчитанной на семь лет, цель которой — картирование различных органов человека с разрешением на уровне единичных клеток.

4. При инвазивной грибковой инфекции ключевую роль играет распространение грибка в кровотоке. Именно поэтому клетки Купфера, они же макрофаги печени, вносят немалый вклад в ее предотвращение. С помощью микроскопии in vivo авторы статьи, вышедшей на этой неделе в Nature Сommunications, проследили, как клетки Купфера захватывают циркулирующие в крови грибки Cryptococcus neoformans и Candida albicans. В нейтрализации C. neoformans участвуют рецепторы комплемента CR3 и CRIg, а также рецепторы падальщика (scavenger receptor — рецепторы макрофагов, отвечающие в том числе за удаление компонентов бактерий из кровотока). Эти наблюдения объясняют повышенный риск грибковых инфекций у людей с заболеваниями печени и подсказывает возможность их профилактики через улучшение работы клеток Купфера.

Палеогеномика

5. Исследователи из Германии проанализировали ДНК 104 индивидов с тринадцати кладбищ времен бронзового века (около 4000 лет назад) в южной Баварии. Генеалогические деревья, которые им удалось построить, явно указывали на наличие социального неравенства в древнем обществе. Близкие родственные связи чаще всего объединяли людей из одной усадьбы; родственников хоронили в богатых могилах, вместе с большим количеством роскошных предметов быта. Но также на кладбищах присутствовали люди, не приходившиеся родственниками никому из жителей усадеб, их могилы были обустроены гораздо скромнее и говорили о более низком социальном статусе. Встречались и случаи, когда человек не состоял в родстве ни с кем из местных и, судя по могиле, имел высокое положение в обществе, но в эту категорию входили исключительно женщины. (Подробнее на PCR.news.)

6. Американские исследователи с помощью анализа древней ДНК выясняли, насколько рост доисторических людей зависел от генов, а насколько — от окружающей среды, географического положения и века до нашей эры. Была изучена ДНК 1 071 древнего человека. Уменьшение среднего роста людей в период от позднего палеолита до мезолита соответствует изменениям в генотипе, так же, как стабильность показателей роста с мезолита по неолит и увеличение роста между неолитом и бронзовым веком. Рост человека в положении сидя оказался более стабильным показателем, чем рост в положении стоя, как генетически, так и фенотипически, однако генотипические данные предсказывали небольшое увеличение роста сидя в постнеолитический период, которого не произошло, судя по костным останкам. Это исследование дало возможность оценить соотношение вкладов генотипа и окружающей среды в процесс формирования тела человека.

Медицинская генетика

7. Трансмембранный белок Shisa7 располагается в тормозных ГАМКергических синапсах и модулирует ответ рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А на лиганд — регулирует число рецепторов на постсинаптической мембране и процесс деактивации каналов. Делеция гена Shisa7 у мышей селективно ослабляет сигнал ГАМК и снижает эффект от бензодиазепинов, в число которых входят такие популярные седативные средства как диазепам и валиум.

8. Опубликованная в Nature статья подвергает сомнению теорию, согласно которой клетки стареют в основном из-за накопления мутаций в митохондриальной ДНК и увеличения продукции активных форм кислорода. Генномодифицированные мыши с увеличенным мутагенезом митохондриальной ДНК проявляют признаки преждевременного старения, в отличие от пациентов с митохондриальными заболеваниями и мышей с другой формой дисфункции. Оказалось, что ядерный геном клеток мышей-мутаторов несет те же дефекты, что и геном клеток пациентов с синдромом прогерии — замедленное движение вилки репликации, хронический стресс репликации, ведущий к двуцепочечным разрывам, заторможенный клеточный цикл. Когда интенсивность репликации митохондриальной ДНК растет, объем нуклеотидного пула в клетке уменьшается, вызывая задержку репликации ДНК в ядре. Дестабилизация ядерного генома — основная причина старения организмов, однако мутации митохондриальной ДНК также вносят свой вклад в этот процесс.

Иммунология

9. Авторы публикации в журнале Cell Reports разработали эффективный способ лечения рака поджелудочной железы. Сочетание радиотерапии и обработки опухоли микросферами с интерлейкином 12 вызывает рост концентрации IFNγ и, как следствие, активности Т-клеток. После такой обработки метастазы в печени и сама раковая опухоль гибнут, а также создается система «иммунной памяти», подобная той, что участвует в борьбе с вирусами и бактериями. (Подробнее на PCR.news.) 

10. Найден способ избежать тяжелых побочных эффектов, которые вызывают некоторые иммунологические адъюванты (вещества, модулирующие эффект вакцины). Адьювант мурамилдипептид (МДП) заставляет моноциты выделять простагландин и цитокины, что может привести к воспалительной реакции. Оказывается, одного МДП недостаточно для того, чтобы моноциты человека выделяли простагландин, как это делали моноциты кролика. МДП заставляет Т-клетки выделять гликопротеин, который, в свою очередь, стимулирует моноциты выделять простагландин. Нокаут рецептора к этому гликопротеину позволил избежать тяжелых аутоиммунных реакций у мышей. Возможно, в будущем эти данные поспособствуют разработке новых адъювантов для человека.

ВИЧ

11. В Science Translational Medicine опубликована статья, авторы которой обнаружили, что резервуары ВИЧ в организмах инфицированных формируются в ответ на антиретровирусную терапию (АРТ). АРТ эффективно подавляет репликацию ВИЧ, однако его латентная форма сохраняется в CD4⁺ T-клетках и остается нетронутой. Чтобы узнать, в какой момент вирус создает себе резервуар, исследователи сравнили результаты секвенирования вирусов из периферических CD4⁺ T-клеток девяти ВИЧ-позитивных женщин, проходивших курс терапии, и вирусов, полученных из крови пациенток до начала терапии. Примерно 71% вирусов в резервуарах был идентичен вирусам, циркулировавшим в крови до терапии. Это гораздо больше, чем если бы резервуары формировались постоянно, а не только во время терапии. Очевидно, АРТ в существующей форме способствует созданию резервуаров, и это значит, что в протокол терапии необходимо внести изменения.

Стволовые клетки

12. Мужской гипогонадизм обусловлен недостатком тестостерона, поэтому его симптомы компенсируют, вводя в организм тестостерон извне. Однако это, в свою очередь, повышает риск рака простаты, бесплодия и сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи научились направлять дифференцировку индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, приближая их по свойствам к клеткам Лейдига, которые в норме вырабатывают тестостерон. Пока технология отработана только in vitro, но есть вероятность, что ее можно будет использовать и для клеточной терапии.

Молекулярная диагностика

13. В понедельник, 7 октября было объявлено о заключении партнерства сроком на 15 лет между компаниями Qiagen и Illumia с целью разработки наборов для диагностики in vitro на основе секвенирования нового поколения. Qiagen получила права на доступ к технологиям Illumia, чтобы создавать и коммерциализировать диагностические наборы, совместимые с системами секвенирования Illumia. Первые из наборов станут коммерчески доступными уже к 2023 году. (Подробнее на PCR.news).

14. Эффектор CRISPR — нуклеаза Cas13 может стать эффективным средством против вирусов с односпиральным РНК-геномом, разрезая последовательности нуклеотидов, комплементарные гидовой РНК. Методика уже работает против вируса лимфоцитарного хориоменингита, а также вирусов гриппа А и везикулярного стоматита. Используя эту информацию, исследователи из Института Брода модифицировали свой диагностический метод SHERLOCK (Specific High sensitivity Enzymatic Reporter unLOCKing), чтобы создать метод ограничения экспрессии и трансляции вирусной РНК с помощью Cas13 (Cas13-assisted restriction of viral expression and readout, CARVER). Таким образом, диагностический инструмент стал одновременно и противовирусным. Было показано, что Cas13 можно приспособить к борьбе с гораздо более широким спектром вирусов.

Хирургия

15. Эндоваскулярная реваскуляризация — процедура прочистки периферических артерий, которую проводят без разрезов, с помощью специального устройства, проникающего в сосуд через небольшой прокол. Устройство для устранения закупорки артерий (металлический стент или пузырек) может быть покрыто паклитакселом — препаратом, подавляющим пролиферацию клеток. В январе 2019 года Управление по контролю пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) подвергло сомнению безопасность использования паклитаксела по результатам метаанализа, включавшего 4663 пациента, который продемонстрировал двукратное увеличение послеоперационной смертности. Однако результаты статистических исследований 64 771 пациентов, перенесших эту процедуру с 2007 по 2015 год, показали, что паклитакселовое покрытие не является причиной возросшего риска.