Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 9–15 августа

Онкогентика и терапия рака

1. В исследовании, опубликованном в Science, были идентифицированы клетки, формирующие пищевод Барретта и механизмы, приводящие к развитию аденокарциномы пищевода. Пищевод Барретта — распространенное метапластическое состояние, повышающее риск развития аденокарциномы пищевода. Чтобы найти клетки, использовали образцы ткани гастроэзофагеального перехода, полученные от здоровых и больных доноров. С помощью транскриптомного профилирования отдельных клеток, отслеживания клонов клеток in silico, анализа открытого хроматина и соматических мутаций, а также функциональных исследований на органоидах авторы показали, что пищевод Барретта происходит из кардиального отдела желудка. В этом процессе непосредственное участие принимают транскрипционные факторы c-MYC и HNF4A. Кроме того, полученные данные показывают, что аденокарцинома пищевода возникает из недифференцированных типов клеток пищевода Барретта, что поможет в разработке стратегий раннего обнаружения.

2. Журнал Nature Genetics представил результаты поиска кодрайверных соматических мутаций (codriver mutations), приводящих к развитию продуцирующих альдостерон аденом, то есть доброкачественных опухолей, которые образуются в надпочечниках и приводят к повышению артериального давления. Секвенирование экзома образцов здоровой ткани и ткани опухоли, полученных от 41 пациента, дало возможность идентифицировать доминантно-негативные (gain-of-function) мутации в генах белков бета-катенина 1 (CTNNB1), альфа-11-субъединицы G-белка (GNA11) и альфа-q-субъединицы G-белка (GNAQ). Оказалось, что gain-of-function мутации в GNA11/GNAQ, по-видимому, действуют как кодрайверы в аденомах с мутациями в CTNNB1. Мутации в GNA11/GNAQ без мутаций в CTNNB1 клинически не проявляются. Такие опухоли увеличивают выработку альдостерона при высоких уровнях лютеинизирующего гормона или хорионического гонадотропина. Во многих случаях при наличии альдостерон-продуцирующих аденом с кодрайверными мутациями симптомы начинают проявляться во время гормональных перестроек, связанных с беременностью, менопаузой или пубертатом. Повышение артериального давления во время беременности, менопаузы или пубертата можно считать настораживающим признаком, требующим дополнительного обследования.

3. Журнал Nature Nanotechnology опубликовал результаты разработки универсального способа целевой доставки противоопухолевых препаратов. Для этого предлагается использовать нанопузырьки (нановизикулы) на основе сфингомиелина, содержащие камптотецин (камптотесомы). При одновременном использовании камптотесом и ингибиторов контрольных точек иммунитета наблюдали активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и усиление противоопухолевого иммунитета при лечении подкожной аденокарциномы MC38 у модельных животных. Кроме того, камптотесомы улучшают фармакокинетику и стабильность камптотецина, предотвращают системную токсичность, глубоко проникают в опухоль и превосходят по противоопухолевой эффективности Онивайд (липосомальный препарат, одобрен FDA для лечения метастатического рака поджелудочной железы у пациентов).

4. Как сообщает JAMA Network Open, анализ внеклеточной ДНК (cfDNA) спинномозговой жидкости может быть более чувствительным, чем цитологический анализ, для диагностики лептоменингеального карциноматоза — осложнения злокачественных новообразований. Осложнение встречается в 4–15% случаев солидных опухолей и в 7–15% случаев несолидных опухолей и приводит к прогрессирующей неврологической дисфункции. Оценивалась возможность использования секвенирования образцов спинномозговой жидкости для выявления cfDNA опухолевого происхождения. Для 48 образцов от пациентов, у которых ранее был диагностирован карциноматоз, результаты определения cfDNA были точными в 45 образцах (94%), тогда как цитологический анализ был точным в 36 образцах (75%). Авторы предполагают, что анализ cfDNA цереброспинальной жидкости может быть использован для диагностики лептоменингеального карциноматоза, за исключением случаев примыкания паренхиматозных опухолей к спинномозговой жидкости, поскольку при этом также обнаруживается cfDNA. Для таких пациентов предпочтительны цитологические методы и МРТ.

Микробиом

5. В ходе исследования, опубликованного в Science, была выявлена связь диеты с высоким содержанием жиров, изменений физиологии внутренней оболочки кишечника и его микробиома с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Используя мышиную модель ожирения, авторы показали, что диета с высоким содержанием жиров нарушает биоэнергетику митохондрий эпителия толстой кишки и увеличивает биодоступность кислорода и нитратов в её просвете, тем самым стимулирует рост микроорганизмов Enterobacteriaceae, в частности Escherichia coli, которые метаболизируют холин до триметиламина. Затем печень превращает триметиламин в триметиламиноксид. Попадая к кровоток, триметиламиноксид способствует развитию атеросклероза и увеличивает относительный риск смерти. Использование 5-аминосалициловой кислоты (одобрена для лечения воспалительных заболеваний кишечника) восстанавливало функцию эпителиальных клеток кишечника и снижало уровень триметиламиноксида у модельных животных. Полученные результаты позволят разработать новые подходы к профилактике и терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

6. В другом исследовании, опубликованном в журнале PNAS, американские ученые выясняли биохимические и генетические основы образования триметиламина из гамма-бутиробетаина (метаболит L-карнитина) кишечной бактерией Emergencia timonensis в анаэробных условиях. Авторам удалось идентифицировать индуцируемый гамма-бутиробетаином кластер генов, кодирующий ферменты, которые и превращают гамма-бутиробетаин в триметиламин. Ключевой этап катализирует ранее неизвестный фермент триметиламинлиаза. Также были обнаружены дополнительные культивируемые и некультивируемые бактерии микробиома кишечника, у которых есть кластер генов метаболизма гамма-бутиробетаина. Эти данные показывают, что анаэробный путь вносит более существенный вклад в образование триметиламина из L-карнитина в кишечнике человека, чем считалось ранее, а также обнаруживают еще одну связь между микробиомом и заболеваниями человека.

Генетика

7. В исследовании, опубликованном в Current Biology, международная группа ученых представила доказательства общей демографической истории жителей Юго-Восточной Азии и денисовцев. Сравнительный геномный анализ около 2,3 миллионов генотипов 118 этнических групп Филиппин и коренных жителей Австралии и Океании показал, что родство народности Айта Магбукон с денисовцами примерно на 30–40% выше, чем у австралийцев и коренных жителей Новой Гвинеи. Авторы предполагают, что существовало несколько архаичных групп, населявших Филиппины до прибытия современных людей, и что эти группы могли быть генетически связаны. В целом, данное исследование вносит новые данные в сложную историю современного и архаичного человека в Азиатско-Тихоокеанском регионе, где отдельные денисовские островные популяции по-разному смешивались с прибывающими австралийцами в разных местах и в разные моменты времени.

8. В исследовании, опубликованном в Nature Genetics, авторы получили высококачественные полные геномы двух сортов хлопчатника Gossypium hirsutum cv. NDM8 и Gossypium barbadense acc. Pima90. Это позволило определить вариации генов, лежащие в основе фенотипических признаков этой сельскохозяйственной культуры. Растения видов Gossypium hirsutum и Gossypium barbadense являются тетраплоидами, геномы которых включают два различных субгенома — At и Dt. Частота вариаций в Dt-субгеноме оказалась выше, чем в At-субгеноме, что указывает на более сильную подверженность отбору Dt-субгенома во время селекции. В основном в Dt-субгеноме содержатся варианты генов, отвечающие за качества волокна и устойчивость к вертициллезу (заболевание растений, провоцируемое грибом рода Verticillium), тогда как в основном в At-субгеноме расположены вариабельные участки генома, связанные с урожайностью.

9. В статье, опубликованной в журнале Nature Ecology and Evolution, международная группа исследователей проясняет, как генетически контролируются паттерны окраса шерсти у собак. У многих млекопитающих определенные цветовые паттерны возникают в результате дифференциальной регуляции экспрессии белка ASIP (agouti signaling protein), антагониста рецептора меланокортина 1 (MC1R), который контролирует переключение с выработки эумеланина (черный или коричневый пигмент) на феомеланин (пигмент от желтого до почти белого) меланоцитами волосяного фолликула. В ходе работы были идентифицированы некодирующие участки регуляторных областей гена ASIP у собак, определяющие более светлый окрас вентральной области (живот, лапы, грудь) и узоров в виде кругов. Различные варианты регуляторных областей определяют несколько аллелей, а их комбинация объясняет пять паттернов окраски собак. Филогенетический анализ показывает, что комбинация гаплотипов одного из этих паттернов характерна также для арктических белых волков, и один из вариантов регуляторной области, вероятно, был унаследован от вымершего предка, который отделился от серых волков более 2 миллионов лет назад.

Клеточная биология

10. Работа в журнале Cell Stem Cell раскрывает молекулярные механизмы, регулирующие протеостаз (баланс процессов синтеза и распада белков) во время стресса в стволовых клетках. При культивировании ex vivo гемопоэтические стволовые клетки мыши и человека быстро увеличивают синтез белка, что приводит к накоплению в ядре фактора транскрипции Hsf1. Стволовые клетки без гена, кодирующего Hsf1, быстро старели и переставали делиться в культуре. Добавление малых молекул, которые усиливают активность Hsf1, частично подавляло синтез белков, восстанавливало протеостаз и предотвращало быстрое старение культуры стволовых клеток. Таким образом, Hsf1 способствует протеостазу и регенеративной активности гемопоэтических стволовых клеток в ответ на стресс и старение.

Аутоиммунные заболевания

11. Публикация, представленная в Cell, проливает свет на патогенез аутоимунного заболевания — системной красной волчанки. Как оказалось, у пациентов нарушен процесс деградации митохондрий в эритроцитах, которое в норме происходит во время эритропоэза. Процесс разрушения митохондрий регулируется фактором, индуцируемым гипоксией (HIF2α), который отвечает за активацию убиквитин-протеасомной системы (UPS), что предшествует аутофагическому удалению митохондрий. У пациентов отмечают нарушение этого пути, что приводит к накоплению эритроцитов, несущих митохондрии. В результате к таким дефектным эритроцитам образуются антитела, которые связываются с эритроцитами и тем самым индуцируют продукцию интерферона I типа (IFN1) в макрофагах. Выявление пациентов, у которых симптомы волчанки связаны с таким механизмом, может служить прогностическим фактором возникновения обострений и поможет определить специфические методы лечения.

Неврология

12. Работа международной группы исследователей, представленная в журнале PNAS, объясняет механизм нарушения долгосрочной памяти, вызванного недосыпанием. Оказалось, что недостаток сна у мышей приводит к избирательному нарушению зависимого от активности (бодрствования) фосфорилирования рибосомного белка S6 в гиппокампе, которое обычно увеличивается после обучения. Чтобы охарактеризовать популяции нейронов, на которые влияет недосып, авторы использовали профилирование рибосом, позволяющее идентифицировать зависящие от типа клеток транскрипты на pS6-рибосомах (pS6-TRAP). Анализ показал, что лишение сна избирательно активирует соматостатин-экспрессирующие интернейроны и холинергические и орексинергические афферентные нейроны. Эксперименты на модельных животных показали, что во время потери сна активность этих популяций нервных клеток может действовать как тормозные ворота, снижая активность нейронов зубчатой извилины и нарушая процессы, стабилизирующие процесс запоминания.

Новые методы

13. В ходе работы, результаты которой представлены в Nature Communications, американские исследователи разработали новый подход к идентификации белков внутри различных типов нейронов и субклеточных компартментов мозга животного in vivo. Генетические конструкции, содержащие аскорбатпероксидазу 2 сои (APEX2), вводятся в мозг мыши с помощью аденоассоциированного вирусного вирус. При этом можно таргетировать различные субклеточные компартменты. После этого дополнительно вводится субстрат, и в течение нескольких секунд APEX2 биотинилирует все близлежащие белки, после чего их можно идентифицировать. Такой подход обеспечивает как достаточную глубину выявления изменений в протеоме нейронов, так и дает возможность количественного определения профилей субклеточного протеома нейронов головного мозга мыши.

Поведенческая биология

14. Исследование, представленное в Nature, посвящено изучению механизмов формирования alloparenting (любой формы родительской заботы по отношению к детенышам, не являющимся биологическими потомками). Эксперименты на лабораторных мышах показали, что аллопарентальная забота у мышей может быть результатом социального обучения. Наблюдение за поведением девственных самок, проживающих вместе с матерью и пометом, позволило обнаружить активацию окситоциновых нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса у девственных самок, которых матери привлекали к заботе о своем потомстве (матери загоняли таких самок в гнездо и демонстрировали им возвращение детенышей в гнездо). Кроме того, селективный агонист окситоцинового рецептора усиливал аллопарентальную заботау. Родительское поведение как составляющая социального обучения полезно для обеспечения выживания потомства у некоторых видов, заключают авторы исследования.