Яд хищного гриба и другие новости недели

Генетика

1. Исследователи из Бразилии определили гены, которые, судя по всему, сделали китов такими огромными. Работа опубликована в Scientific Reports. Ученые провели эволюционный анализ девяти генов-кандидатов: генов оси гормон роста/инсулиноподобный фактор роста — GHSR, IGF2, IGFBP2, IGFBP7 и EGF — и четырех генов, которые уже были связаны с увеличением размера тела у родственных китам парнокопытных (коров и овец) — NCAPG, LCORL, PLAG1 и ZFAT. Эти гены они изучили у 19 видов китов, включая семь видов-гигантов — кашалота, финвала, гренландского, серого, горбатого, северного тихоокеанского и синего китов. Оказалось, что положительный эволюционный отбор прошли четыре гена: GHSR, IGFBP7, NCAPG и PLAG1. Ген GHSR контролирует некоторые аспекты клеточного цикла, а ген IGFBP7 действует как супрессор при нескольких типах рака — это может снижать биологические риски, связанные с большими размерами тела. Подробнее на PCR.NEWS.

2. А джунглевые куры растеряли свои гены — из-за спаривания с собственными одомашненными потомками. Исследователи из Сингапура проанализировали и сравнили 51 геном домашней курицы с 63 геномами джунглевых кур Gallus gallus из лесов Юго-Восточной Азии, причем брали образцы как от современных диких кур, так и музейные, возрастом около 100 лет. Оказалось, что от 20 до 50% генома дикие куры унаследовали от домашних. Процент зависит от места обитания: чем севернее, тем больше скрещиваний. Кроме того, в последние сто лет скрещивания между домашними и дикими птицами участились — в геномах современных диких кур аллелей от домашних кур было больше. Также ученые обнаружили 8 генов, связанных с развитием, размножением и зрением, которые подверглись положительному отбору во время одомашнивания. У многих современных диких птиц были «домашние» аллели этих генов. Потеря генетического разнообразия джунглевых кур угрожает их популяции. Когда-то это может сказаться и на их домашних потомках, ведь именно в геномах диких птиц можно найти варианты, полезные для одомашненных.

3. Ученые из Института молекулярной физиологии растений Макса Планка обнаружили, что в растениях табака Nicotiana tabacum отцовские хлоропласты могут наследоваться при определенных условиях. Считается, что геном хлоропластов и митохондрий почти не попадает в пыльцу либо деградирует во время ее созревания, поэтому они наследуются почти исключительно от материнского растения; но это не совсем так. Авторы новой работы модифицировали отцовские растения таким образом, что их хлоропласты стали устойчивы к антибиотику. Затем во время гаметогенеза эти растения подвергали воздействию жары, холода, засухи и яркого света. После этого получали потомство и обрабатывали проростки антибиотиком, чтобы посмотреть, останется ли среди них зеленые — это бы означало, что им достались резистентные отцовские хлоропласты. Ученым пришлось исследовать почти 4 миллиона проростков, но в итоге выяснилось, что пыльца, созревшая на холоде, содержит в 150 раз больше хлоропластов, чем созревшая при нормальной температуре. Вероятно, это происходит из-за дестабилизации цитоскелета во время гаметогенеза. Исследователи также идентифицировали фермент экзонуклеазу, разрушающий геном хлоропластов в созревающей пыльце (дополнительный механизм элиминации) — холод нарушает и его работу. Блокирование этого фермента немного увеличило содержание генетического материала отцовских хлоропластов в пыльце.

Иммунология

4. Иммунная система человека лучше всего реагирует на штаммы вирусов, с которыми мы столкнулись в детстве; это явление обнаружили еще в 50-х и назвали «антигенным первородным грехом» (Original Antigenic Sin). И даже сталкиваясь с антигенами новых штаммов, организм вырабатывает больше антител к старым. По этой причине эффективность бустерных вакцин под вопросом. Но все-таки вакцины работают, и теперь исследователи из Рокфеллеровского университета попробовали понять, как именно организм вырабатывает антитела к новым и старым штаммам. Ученые разработали метод молекулярного картирования судеб (molecular fate-mapping), который позволил им отличить старые антитела от новых в сыворотке крови мышей. Они инфицировали животных несколькими штаммами вирусов гриппа и SARS-CoV-2 — раз за разом. Оказалось, что если антиген в вакцине был одним и тем же или лишь слегка отличался от изначального, иммунитет обеспечивали самые первые В-клетки, и они препятствовали образованию новых В-клеток. «По нашим оценкам, мыши произвели бы в 55 раз больше новых антител, если бы их старые антитела не подавляли образование новых», — прокомментировал результаты соавтор работы Габриэль Виктора. Но если антиген существенно отличался от первоначального, эффект первородного греха проявлялся не так сильно. При отличии даже на несколько аминокислот 55-кратный дефицит снижался до трехкратного. Если так же происходит и у людей, то бустерные вакцины эффективны лишь в том случае, когда новый штамм, на основе которого сделана вакцина, достаточно сильно отличается от предыдущего. Иначе обновлять состав вакцин бессмысленно.

Болезнь Альцгеймера

5. Воздействие пыли от разрушенного Всемирного торгового центра усилило когнитивные нарушения у мышей с болезнью Альцгеймера, сообщается в Journal of Alzheimer s Disease. Сотрудники служб, ликвидирующие последствия теракта 11 сентября 2001 года, подвергались воздействию газов и пыли, которая включала нейротоксины, асбест и другие соединения, многие из которых канцерогенны. В итоге у этих людей повысился риск развития хронических заболеваний и осложнений, в том числе неврологических и когнитивных нарушений. Исследователи школы медицины Икана медицинского центра Маунт-Синай интраназально вводили пыль, собранную у башен-близнецов 12-13 сентября, мышам дикого типа и трансгенным модельным мышам с фенотипом болезни Альцгеймера. У всех мышей ухудшилась кратковременная и долговременная память, как пространственная, так и распознавательная. А транскриптомный анализ гиппокампа и крови выявил значительные изменения в генах, связанных с иммуновоспалительными реакциями и участвующих в работе гематоэнцефалического барьера. Результаты говорят о том, что пыль вызывает периферический иммунный ответ, который может приводить к нейровоспалению и снижению когнитивных функций, и позволяют наметить терапевтические мишени.

Депрессия

6. Ученые из Йельского университета с коллегами выяснили, что эндометриоз связан с депрессией, и скорее всего, эту связь обеспечивают плейотропные механизмы. Команда изучила генетические и фенотипические данные более 8 тысяч женщин с эндометриозом (средний возраст 53 года) и 194 тысяч женщин без него (средний возраст 56 лет). Многомерный регрессионный анализ учитывал разные ковариаты: возраст, индекс массы тела, социально-экономический статус и сопутствующие заболевания. Выяснилось, что эндометриоз связан с повышенным риском депрессии, тревоги и расстройств пищевого поведения. Полногеномный анализ плейотропных ассоциаций между эндометриозом и психическими расстройствами, выявил один локус — DGKB rs12666606, — плейотропно влияющий на эндометриоз и депрессию. Важную роль играла хроническая тазовая боль, часто встречающаяся при эндометриозе: женщины с эндометриозом и болью в 86% случаях страдали депрессией, а без боли — только в 38%.

Сердце

7. Ученые из Калифорнийского университета в Дейвисе в исследовании на мышах выяснили, что гормон стресса норадреналин по-разному влияет на работу сердца самцов и самок. Они разработали метод мультипараметрической оптической визуализации сердца, для чего использовали генетически модифицированную линию мышей CAMPER: их сердце заставили светиться по мере того, как его работа восстанавливалась после воздействия норадреналина. Маркером был циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) — соединение, которое образуется в клетках из АТФ под действием некоторых гормонов, например, того же норадреналина. Он активирует протеинкиназы, меняющие активность белков. Через какое-то время цАМФ деградирует — именно в этот момент сердце мышей начинало светиться. Световой сигнал передавался через биосенсор в режиме реального времени. В сердцах самцов уровни цАМФ менялись однородно, а вот у самок деградация цАМФ происходила быстрее в апикальных областях по сравнению с базальными, и в целом их сердца быстрее приходили в норму после воздействия гормона. Также в апикальных областях сердца самок концентрация фермента, разрушающего цАМФ — цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, — была выше. Ингибирование фосфодиэстеразы предотвращало изменения реполяризации цАМФ. Возможно, эти различия влияют на склонность к аритмии и другим сердечным патологиям, но пока неясно, как именно.

Яды

8. Исследователи из Тайваня идентифицировали убивающий нематод токсин устричного гриба — вешенки Pleurotus ostreatus — и механизм его действия. Некоторые грибы убивают червей ради белка, и устричные грибы — не исключение. Они растут на мертвых деревьях, где зачастую не хватает питательных веществ и азота, поэтому они развили плотоядность. Гифы их мицелия производят нервно-паралитический яд, который высвобождается, когда черви проползают мимо и задевают гифы. В итоге нематоды погибают, а гифы прорастают в их тело и переваривают его. Однако до сих пор не было известно, что это за яд и как именно он действует.

Авторы новой работы выяснили, что яд содержат токсоцисты — сферы на гифах, по форме напоминающие чупа-чупс. Чтобы убедиться в этом, они провели случайный мутагенез гриба дикого типа и выделили 13 нетоксичных мутантов. На их гифах не было токсоцист. А механическое разрушение токсоцист на гифах гриба дикого типа привело к тому, что грибковая культура стала безвредной для нематод. Затем ученые использовали газовую хроматографию и масс-спектрометрию, чтобы проанализировать состав грибного токсина. Это оказался 3-октанон — летучий кетон. У нематод Caenorhabditis elegans он вызвал быстрый паралич и смерть. Октанон повреждает мембраны клеток, при этом происходит приток кальция в цитоплазму и митохондриальный матрикс — клетки гиподермы, нервные и мышечные клетки, начиная от головы, погибают. Также ученые выяснили, что дозировка имеет значение: чем больше токсоцист задето, тем быстрее распространяется кальциевая волна. Структурно родственные 3-октанону 2-октанон и 4-октанон тоже токсичны для C. elegans. Решающее значение имеет длина углеродной цепи кетона: 3-деканон, в котором десять атомов углерода, токсичнее, чем 3-октанон с восемью атомами, а 3-гексанон с шестью атомами уступает ему в токсичности.

ДНК из окружающей среды

9. Исследователи из Высшей технической школы Цюриха, Швейцарского федерального исследовательского института леса, снега и ландшафта и компании SPYGEN  разработали дрон, который может собирать образцы ДНК с ветвей деревьев для мониторинга биоразнообразия. Беспилотник, который назвали eDrone (поскольку он собирает экологическую ДНК — environmental DNA), оснащен клейкими полосками, к которым прилипает биоматериал с ветвей дерева. Робототехникам пришлось потрудиться, чтобы дрон мог аккуратно приземляться на ветку и оставаться на ней некоторое время. Они оборудовали квадрокоптер клеткой с датчиком силы и тактильным контроллером, благодаря которым беспилотник может измерять жесткость ветвей и учитывать это при посадке. В итоге дрон может автономно приземляться на ветки с жесткостью от 1 до 1000 ньютонов на метр.

Новое устройство исследователи протестировали на семи видах деревьев в Швейцарии — собрать с них материал получилось за три дня. Образцы содержали ДНК 21 таксона, включая птиц, млекопитающих и насекомых. Авторы планируют улучшить аппарат так, чтобы он за день мог собрать ДНК с нескольких десятков деревьев в тропиках в Сингапуре — это будет значительно сложнее. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Инфекции человека и животных

10. Новое исследование, опубликованное в Cell Host & Microbe, обнаружило механизм адаптации метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) к новым условиям. Бактерии MRSA обычно связаны с внутрибольничными инфекциями, однако какое-то время назад стали появляться штаммы, заражающие людей в быту и группах — в тюрьмах, приютах, спортивных командах и пр. Один из таких распространенных штаммов — USA300, чаще всего вызывающий инфекции кожи и мягких тканей. Недавно этот штамм стал причиной множественных внутрибольничных инфекций кровотока (BSI). Обычно внутрибольничные инфекции отличаются меньшей цитотоксичностью, но при этом могут быть даже более летальными. Скорее всего, именно снижение цитотоксичности позволило бактериям адаптироваться к больничной среде. Ученые проанализировали эволюцию бактерии USA300 и идентифицировали три локуса, которые способствовали изменению цитотоксичности в изолятах: agr, lukSF/PV и sarZ. Мутации в двух первых локусах ранее уже связывали с адаптацией к больничным условиям. Изоляты USA300 BSI, которые содержали мутации в регуляторе транскрипции sarZ, для мышей оказались более летальными. В клетках бактерий с такими мутациями повышается экспрессия поверхностного белка адгезина ClfB, который играет ключевую роль в вирулентности. В норме SarZ репрессирует этот белок и одновременно активирует гены, кодирующие протеазы, которые расщепляют ClfB. Делеция clfB у мутанта USA300 BSI sarZ ослабила гипервирулентность родительского штамма.

11. Эктопаразитический клещ Varroa destructor поражает европейских медоносных пчел и их личинок и распространяет по колонии вирус деформации крыла, причем очень быстро.  Авторы статьи в PLOS Pathogens использовали флуоресцентные микросферы, которые вводили в куколок пчел и взрослых особей, чтобы отследить перемещение жидкостей между насекомыми и клещами. Оказалось, что основной вклад в перенос вируса вносят клещи, которые часто меняют пчел-хозяев во время кормления. Несколько самых активных клещей паразитируют на большинстве пчел и ответственны за втрое большее количество инфекций, чем остальные. Но если клещ сменит несколько неинфицированных хозяев, то утратит способность передавать вирус. Чтобы понять, почему некоторые клещи часто меняют хозяев, необходимы дальнейшие исследования

Терапия

12. Аспирин в таблетках оказался таким же эффективным, как инъекционный гепарин, для профилактики тромбозов после переломов. Результаты клинического исследования, в котором участвовало более 12 тысяч человек, опубликованы в New England Journal of Medicine. Пациентов с переломами рук и ног, перенесшие после перелома операцию, и пациентов с переломами таза разделили на две группы: одна получала по 30 мг инъекционного гепарина дважды в день, а вторая — по 81 мг аспирина в таблетках, тоже дважды в день. Прием лекарств продолжался примерно месяц, в течение которого исследователи сравнивали количество исходов — в первую очередь смертей, затем тромбозов глубоких вен, легочных эмболий и других осложнений. В группе аспирина умерло 0,78% участников, а в группе гепарина — 0,73%. Тромбоз развился у 2,5% пациентов, принимающих аспирин, и у 1,71% пациентов, получающих инъекции гепарина. Остальные побочные эффекты развивались с примерно одинаковой частотой.

13. Ученые из Колумбийского университета с помощью эпигенетического редактирования исправили фенотип синдрома Ретта в эмбриональных стволовых клетках и нейронах in vitro. Статья опубликована в Science Translational Medicine. Синдром Ретта (RTT) — редкое Х-сцепленное расстройство развития нервной системы, которое приводит к тяжелым когнитивным и физическим нарушениям. Причина в потере функции гена MECP2 на одной из Х-хромосом. Ученые использовали мультиплексный подход к редактированию эпигенома для реактивации MECP2 неактивной Х-хромосомы в эмбриональных стволовых клетках человека, подобных синдрому Ретта (RTT hESCs), и производных нейронах. Они деметилировали промотор MECP2 с помощью dCas9-Tet1 — и это привело к реактивации MECP2 в «молчащей» хромосоме клеток RTT hESCs. Побочных эффектов на уровне транскрипции не наблюдалось. Нейроны, полученные из отредактированных RTT hESCs, тоже экспрессировали MECP2, и фенотипические признаки нейронов RTT — меньший размер тела нейрона и электрофизиологические аномалии — отсутствовали. Изоляция отредактированного метилированием локуса MECP2 dCpf1-CTCF в нейронах синдрома Ретта усиливала реактивацию MECP2 и устраняла связанные с синдромом Ретта дефекты нейронов. Также исследователи попробовали реактивировать аллель MECP2 напрямую в нейронах RTT — сначала реактивация достигла 50%, а через 15 дней снизилась до 30%. Теперь новый подход необходимо протестировать на животных и людях, чтобы убедиться, что он помогает и на поведенческом уровне.

Финансирование исследований

Профессор биомедицинской инженерии из Хьюстонского университета Муна Нааш получила 1,6 млн долларов США от Национального института глаза — на разработку генной терапии для восстановления зрения у пациентов с синдромом Ушера 2А типа. Синдром Ушера — генетическое заболевание, вызванное мутациями гена USH2A, который кодирует белок ушерин. Это заболевание приводит к потере слуха при рождении и прогрессирующей потери зрения из-за пигментного ретинита. Пока лечения болезни нет. Муна Нааш рассчитывает усовершенствовать уже существующую платформу внутривитреальной генной терапии — препарат с ДНК-наночастицами/наносферами из гиалуроновой кислоты для доставки крупных генов прямо в стекловидное тело глаза.