Здоровый кишечник защищает обезьян от иммунодефицита и другие новости недели

Молекулярная диагностика и терапия

1. Американский колледж медицинской генетики и геномики выпустил рекомендации по клиническому ведению пациентов с потенциально патогенными вариантами в гене CHEK2.

Статья содержит описание рисков развития различных типов рака для каждого варианта и рекомендации по скринингу. Также отмечается, что для гетерозигот по патогенному варианту CHEK2, у которых развилось раковое заболевание, в настоящее время нет рекомендуемого таргетного лечения.

2. Предложен новый подход к терапии заболеваний крови. Доставка мРНК непосредственно в гемопоэтические стволовые клетки позволяет перепрограммировать их без проведения трансплантации. мРНК заключается в липидную нанокапсулу, таргетирующую CD117 (рецептор на поверхности стволовых клеток).

На мышиных моделях метод показал эффективность при коррекции серповидных гемопоэтических стволовых клеток. Доставка про-апоптических мРНК позволила провести негенотоксичную подготовку к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Авторы считают, что дальнейшая разработка их метода может полностью убрать необходимость в проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунология и эпидемиология

3. Американские ученые описали роль истощения в борьбе организма с инфекцией. Для этого мышей заражали паразитом Trypanosoma brucei.

Оказалось, что на потерю жировой ткани при инфекциях влияют CD4+ T-клетки, а на потерю мышц — CD8+ Т-клетки. При этом потеря как жира, так и мышц не влияла на выработку антител, но истощение скелетных мышц усиливало защиту организма.

Подробнее на PCR.NEWS.

4. Исследователи из США показали, что одной активации Т-клеток недостаточно для прогрессии инфекции вирусом иммунодефицита обезьян (SIV; аналога ВИЧ у обезьян). У зеленых мартышек вызывали независимую от воспаления активацию Т-клеток на ранних стадиях заражения SIV путем снижения популяции регуляторных Т-клеток препаратом Онтак. У обезьян с хронической активацией Т-клеток наблюдалась более активная и продолжительная репликация вируса, однако это не сопровождалось никакими дополнительными клиническими симптомами в сравнении с контрольной группой. Таким образом, контроль за хроническим воспалением (скорее всего, через поддержание целостности кишечника) представляется ключевым аспектом предотвращения прогрессии инфекции SIV.

5. Новая вакцина против гриппа A штамма A/WSN/1933 (H1N1) прошла фазу 2 клинических испытаний. Вакцина несет нуклеопротеид вируса и олигомеризующий домен OVX313. Последний создает комплексы из антигена, что повышает его иммуногенность.

В фазе 2 испытаний приняли участие 137 человек. Вакцина успешно повышала концентрацию специфичного интерферона гамма в течении восьми дней после вакцинации. Побочные эффекты ограничивались легкими локальными или системными симптомами.

6. Рост случаев коклюша некоторые специалисты связывают с меньшей эффективностью более новой вакцины, которая была введена в клиническую практику США в 1996 году. Чтобы проверить эту гипотезу, американские ученые сравнили эффективности двух вакцин от коклюша — более старой полноклеточной, несущей инактивированную бактерию, и более новой неполноклеточной, содержащей только четыре антигена. Они провели полногеномное картирование CD4+ Т-клеточного ответа, специфичного к возбудителю коклюша. Авторы ожидали обнаружить у людей, получивших неполноклеточную вакцину, T-клетки, реагирующие только на четыре антигена вакцины. Но оказалось, что в целом паттерн и сила T-клеточного ответа у взрослых не зависит от того, какой вакциной их прививали в детстве. Ученые задались вопросом, как люди получили иммунитет к антигенам, не входящим в состав вакцины. Они предположили, что неполноклеточная вакцина защищает от тяжелого течения коклюша, но не от бессимптомного протекания инфекции. Так что больше людей заражаются патогеном, но переносят болезнь без клинических проявлений. При этом они все еще могут передавать инфекцию окружающим людям, которые могут быть более чувствительными к ней.

Нейробиология

7. Выявлены новые генетические факторы развития полимикрогирии — аномалии развития мозга, при которой в коре формируется множество маленьких извилин. Ученые секвенировали образцы от 275 семей, в которых присутствовали пациенты с полимикрогирией. Сбор образцов проходил более 20 лет — с 1994 по 2020 год.

По результатам исследования в 32,7% (90 из 275) семей удалось идентифицировать генетические причины развития патологии. В этот список вошли как гены, ранее ассоциированные с полимикрогирией, так и ряд впервые описанных генетических вариантов, включая миссенс-варианты в генах PANX1, QRICH1 и SCN2A и составные гетерозиготные варианты в генах TMEM161B, KIF26A и MAN2C1.

8. Снижение нитрозилирования CaMKII — киназы, опосредующей синаптический сигналинг — связали со снижением когнитивных функций с возрастом.

В опытах на мышах искусственное предотвращение нитрозилирования и окисления CaMKII приводило к развитию у молодых мышей нарушений памяти и синаптической пластичности, схожие с теми, которые наблюдаются у старых животных дикого типа. Однако у старых мышей не наблюдалось снижения окисления CaMKII, поэтому ученые заключили, что основной причиной нарушений является именно снижение нитрозилирования.

9. Представлена новая генетическая терапия хронической боли, связанной с нарушениями работы ионного канала NaV1.7. До сих пор попытки воздействовать на NaV1.7 напрямую оставались безуспешными. Ученые разработали пептид, который связывается с NaV1.7 и препятствует активности регуляторного белка CRMP2, контролирующего работу канала. Без взаимодействия с CRMP2 канал «успокаивается», что приводит к снижению боли.

Введение генетического материала разработанного пептида при помощи вирусного вектора успешно снижало боль у мышей, которым был введен паклитаксел — препарат химиотерапии, одним из побочных эффектов которого является повышенная болевая чувствительность. Разработанный пептид также показал эффективность на культурах нейронов макаки резуса.

10. Исследование белков семейства трехчастных мотивов (TRIM) показало, что белок TRIM11 защищает от таупатий. В первичных опытах было показано, что он способен разлагать агрегации тау-белка. Сравнение тканей мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и контролей показало, что у первых наблюдается снижение концентраций TRIM11, но не его мРНК.

В in vitro исследованиях было показано, что TRIM11 способен поддерживать тау-белок в его функциональной растворимой форме и препятствовать формированию агрегаций. На мышиных моделях болезни Альцгеймера введение TRIM11 при помощи вирусного вектора подавляло развитие тау-патологии и нейровоспаления и улучшало когнитивные функции. Полученные результаты могут стать базой для разработки новых методов лечения таупатий.

11. Посмертное РНК-секвенирование единичных клеток дорсолатеральной префронтальной коры пациентов с посттравматическим и депрессивным расстройствами выявило изменения в уровне экспрессии генов в возбуждающих и тормозных нейронах и астроцитах, но не в других типах клеток или при рассмотрении всех клеток вместе. При этом наблюдались различия между профилями экспрессии двух заболеваний. Работа подчеркивает необходимость изучения изменений в отдельных типах нервных клеток при поиске биомаркеров и терапевтических мишеней.

Онкология

12. Разработали мышиную модель глиомы, вызванной эпигенетическим ингибированием экспрессии PDGFRA и CDKN2A. Данные гены часто гиперметилированы в некоторых подтипах глиомы, однако до сих пор не было экспериментальных подтверждений тому, что это способствует развитию рака.

Искусственное нарушение работы PDGFRA и CDKN2A у мышей приводило к развитию у них глиомы, что вкупе с in vitro экспериментами подтверждает онкогенную роль гиперметилирования данных генов. При этом молекулярные особенности, делающие данные гены уязвимыми к гиперметилированию, присутствуют у человека, но не у мыши, что затрудняет полноценное моделирование.

13. Американские ученые разработали новый метод терапии рака при помощи малых молекул.

Малые молекулы связываются с онкогенными транскрипционными факторами и перепрограммируют их на активацию генов клеточной смерти. На клеточных культурах молекулы приводили к гибели клеток диффузной B-крупноклеточной лимфомы в течение 72 часов, при этом изменения в процессах транскрипции наблюдались уже через 15 минут. Новый метод также показал эффективность на линиях лимфомы, устойчивых к химиотерапии.

14. Исследователи из США представили комплексную терапию рака, призванную преодолеть устойчивость опухоли к активности иммунитета. Метод задействует множество типов наночастиц, таргетирующих различные типы клеток. В результате происходит гибель клеток опухоли, перепрограммирование дендритных клеток на презентацию раковых антигенов и, наконец, активация Т-клеток. После первичной активации клетки рака, погибшие в результате активности Т-клеток, продолжают выбрасывать антигены, поддерживая иммунный ответ. Метод показал эффективность на ряде мышиных моделей различных типов рака.

Ботаника

15. Конкуренция между азотфиксирующими бактериями оказалась невыгодна для бобовых растений.

В опытах на Acmispon strigosus было показано, что при образовании клубеньков с участием нескольких штаммов симбиотической бактерии Bradyrhizobium spp. наибольшей численности в клубеньке не обязательно достигает наиболее полезный для растения штамм. Часто происходит обратное — наиболее конкурентноспособным оказывается менее полезный для растения штамм. При этом даже комбинация двух штаммов, которые по отдельности способствовали росту растения, давали преимущество растению только в 50% случаев.

Подробнее на PCR.NEWS.