Зефирный тест для мышей и другие новости недели

Диабет

1. Ученым из Швейцарии удалось нормализовать уровень инсулина и глюкозы в крови мышей с сахарным диабетом 1 типа. Они нашли способ регулировать экспрессию генов с помощью постоянного тока небольшого напряжения. Суть в том, чтобы вызвать окислительный стресс; при этом высвобождение белка NRF2 спровоцирует экспрессию генов ответа на это состояние. Сначала способ проверили на культуре клеток: подача постоянного тока невысокого напряжения увеличивала в них количество активных форм кислорода, и в итоге они экспрессировали ген, кодирующий белок SEAP (его авторы выбрали для теста). Экспрессия нужного гена должна была зависеть от NRF2, поэтому авторы встроили в промотор гена специальные энхансеры, с которыми связывается этот белок, — элементы антиоксидантного ответа (ARE). Затем ученые взяли мышей с моделью сахарного диабета 1 типа и вживили им под кожу модифицированные человеческие клетки: экспрессия инсулина в них зависела от NRF2 (в ген снова встроили ARE). С помощью акупунктурных игл к клеткам подавали электричество от батареек. На клетки воздействовали током 4,5 вольт в течение 10 секунд раз в день, и уже через два дня уровень сахара в крови мыше й пришел в норму. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Экология и генетика

2. Исследователи из Китая установили, что загрязнение воздуха повышает риск для лиц с генетической предрасположенностью к развитию фибрилляции предсердий (ФП). Они исследовали данные из Биобанка Великобритании более 400 тысяч людей, у которых не было ФП в начальной точке: подсчитали полигенный риск ФП для каждого из них и оценили воздействие загрязнителей воздуха — твердых частиц с диаметрами до 25 мкм и до 10 мкм, а также NO₂ и NOx — в местах, где они проживали. Выяснилось, что долгосрочное воздействие загрязнителей воздуха связано с повышенным риском ФП, особенно когда оно сочетается с генетической предрасположенностью.

Кишечник

3. Команда под руководством нобелевского лауреата Ардема Патапутяна выяснила, что рецептор PIEZO2 в сенсорных нейронах, реагирующих на давление, контролирует моторику кишечника и время транзита по нему пищи. Исследователи нашли 12 человек в возрасте от 9 до 42 лет, которые имели нефункциональные варианты гена PIEZO2, и посмотрели, как это сказалось на их ЖКТ. Участники с дефицитом рецептора сообщили о расстройствах стула; шесть человек сказали, что не чувствуют движений кишечника, а пять — что принимают лекарства для облегчения желудочно-кишечных расстройств. На мышиных моделях дефицита PIEZO2 авторы увидели, что без этих рецепторов моторика кишечника усиливается, дефекации становятся более частыми, а стул — более водянистым. Ученые пошли дальше и выяснили, что подвижность кишечника контролируют нейроны спинальных ганглиев (DRG).

4. А ученые из Гарвардской медицинской школы в экспериментах на мышах выявили и охарактеризовали пять подтипов нейронов спинальных ганглиев (DRG) в толстой кишке, посылающих сигналы в мозг. Эти нейроны различались по форме, и авторы предположили, что их функции тоже должны различаться. С помощью двухмиллиметрового воздушного шара ученые растягивали толстую кишку мыши, имитируя естественное растяжение, и записывали активность во всех типах нейронов. Четыре типа клеток оказались механочувствительными: два из них отреагировали на небольшое растяжение, а еще два — на более интенсивное. Когда ученые намеренно активировали высокочувствительные нейроны, мыши реагировали так, как реагируют на боль. Восприятие растяжения толстой кишки было частично опосредовано тем самым рецептором PIEZO2. Блокировка рецептора снизила реакцию мышей на боль. Также ученые вызвали у животных воспаление и обнаружили, что один из чувствительных к боли подтипов нейронов стал еще реактивнее. Аналогичные группы нейронов есть и в коже, где у них примерно те же функции, отметили авторы.

Онкология

5. Генетические различия объясняют разницу в риске заболеть раком кожи для жителей Великобритании и Сингапура. Хотя в Сингапуре солнца больше, чем в Великобритании, а индекс ультрафиолетового излучения выше в 2–3 раза, заболеваемость плоскоклеточными и базальноклеточными карциномами кожи там в 17 раз ниже. Исследование, опубликованное в Nature Genetics, обнаружило в стареющей коже жителей Великобритании в четыре раза больше мутаций, чем в стареющей коже сингапурцев; при этом у сингапурцев большая часть мутаций отбирается в результате внутриклеточных процессов. Наблюдаемые различия, очевидно, возникают вследствие межпопуляционных вариаций генов, защищающих от УФ-излучения.

6. Американские онкологи нашли новый подход к определению типа высокозлокачественного серозного рака яичников и его чувствительности к терапии. Методами протеогеномики исследователи охарактеризовали белки и генетические маркеры в 242 образцах опухолей, которые реагировали или не реагировали на стандартное лечение. Им удалось обнаружить 64 белка, которые указывают на то, что опухоль будет резистентна к химиотерапии. Модель прогнозирования, основанная на этих белках, обнаружила около 35% устойчивых к лечению опухолей. Также ученые выделили 5 молекулярных подтипов высокозлокачественного серозного рака яичников, которые, вероятно, имеют разные механизмы устойчивости и требуют различных подходов к лечению. Результаты подтвердили в двух независимых когортах.

7. Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта вместе с коллегами  обнаружили, что опухолеспецифические CD8+ T-клетки истощаются и становятся дисфункциональными после контакта с опухолевым антигеном очень быстро — уже через 6–12 часов. На моделях мышей они сравнили, как Т-клетки реагируют на инфекции, а как — на опухоль. После контакта с антигеном опухоли Т-клетки экспрессировали больше генов, связанных с воспалением, и, хотя они активировались и в какой-то момент начинали делиться, изменения наступали раньше. Если такие клетки через пять дней переносили в организм мыши без опухоли, их функция уже не восстанавливалась. Прежде считалось, что дисфункция Т-клеток возникает в результате хронической стимуляции антигенного рецептора и развивается в течение нескольких дней или недель. Однако, судя по всему, это происходит намного быстрее.

Мозг

8. Ученые из Института неврологии имени Макса Планка во Флориде выявили аутокринный механизм, с помощью которого инсулиноподобные факторы роста (IGF) способствуют синаптической пластичности (процесса, важного для формирования памяти). Они обнаружили, что нейроны гиппокампа CA1 во время укрепления и роста синапсов вырабатывают IGF1, а нейроны CA3 — IGF2. Высвободившиеся факторы роста активируют IGF1-рецепторы на тех же нейронах. Когда ученые нарушили способность нейронов вырабатывать IGF, рецепторы перестали активироваться и пластичность нарушилась.

9. Еще одна команда из США выяснила, как блокада транспортера дофамина у мышей-подростков увеличивает их агрессию, импульсивность и поведенческую реакцию на амфетамин, когда они становятся взрослыми. Оказалось, что если такую блокаду провести с 31-го по 42-й день жизни, в будущем у мышей увеличится активность дофаминергических нейронов, главным образом в вентральной области покрышки, меньше — в черной субстанции. Авторы предположили, что именно это вызывает повышенную импульсивность у взрослых особей. Чтобы это проверить, они научили мышей нажимать на два рычага: один был связан с меньшей наградой, а другой — с большей, но небольшую награду животные получали сразу, а большую награду приходилось ждать (аналог зефирного эксперимента у людей). Мыши с заблокированными в подростковом возрасте транспортерами дофамина и мыши, чьи дофаминовые нейроны покрышки стимулировали искусственно во время выполнения задания, чаще выбирали небольшую награду прямо сейчас. Иначе говоря, повышенная активность дофаминовых нейронов способствовала развитию импульсивности. А вот на мотивацию взрослых мышей блокада транспортера дофамина не влияла. Авторы отмечают, что, хотя результаты еще рано переносить на людей, они могут улучшить диагностику, профилактику и лечение расстройств, для которых характерны повышенная импульсивность и агрессия, — СДВГ, шизофрении, биполярного расстройства и других.

Генетика животных

10. ДНК-анализ фекалий рыжеватых обезьян (Brachyteles hypoxanthus) помог исследователям из США разобраться в их родственных связях. Выяснилось, что самки не спариваются с собственными сыновьями, а еще предпочитают самцов с более разнообразным набором генов главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые важны для иммунной системы. Ученые ожидали, что самка будут выбирать самцов не просто с разнообразными генами, но еще и с генами, отличными от ее собственных, однако эта гипотеза не подтвердилась.

Генетика человека

11. Геномный анализ людей африканского происхождения, живущих с ВИЧ-1, выявил последовательность на хромосоме 1, которая связана со снижением вирусной нагрузки. Последовательность расположена между геном длинной интергенной некодирующей РНК (LINC00624) и геном CHD1L, который кодирует участвующую в репарации ДНК хеликазу. В клетках с нокаутом и нокдауном CHD1L ВИЧ-1 реплицировался активнее.

12. Секвенирование всего генома помогло обнаружить редкие варианты нарушений нейроразвития (NDD), которые не получалось диагностировать с помощью тестов на основе микрочипов или экзома. Ученые из Великобритании секвенировали геномы 489 человек с нарушениями нейроразвития (от нарушений координации до умственной отсталости) и 203 их родственников без NDD. Для пяти пациентов исследователи провели еще и секвенирование с длинными ридами. В итоге авторам удалось обнаружить патогенные генетические варианты у 36% пациентов и варианты неопределенного значения у 23%. В основном это были однонуклеотидные мутации, небольшие делении или вставки в кодирующих областях генома, реже встречались мутации в некопирующих или митохондриальных областях. Кроме того, работа подтвердила несколько генов, которые связывали с NDD ранее: KMT2B, CACNA1E, WASF1 и GABRA1.

Иммунитет

13. Крупное когортное исследование показало, что ревматоидный артрит (РА) повышает риск аортального стеноза и связанной с ним смерти. Сравнивали данные 73 тысяч пациентов с ревматоидным артритом и 639 тысяч пациентов без него (87% пациентов в обеих когортах были мужчинами). Заболеваемость аортальным стенозом составила 3,97 случая на 1000 человеко-лет у пациентов с РА и 2,45 случая на 1000 человеко-лет у пациентов без него, то есть ревматоидный артрит увеличил риск стеноза на 48%. Также РА был связан с повышенным риском хирургических операций на аортальном клапане и смерти.

14. Ученые из Китая описали, как иммунные клетки вызывают повреждение сетчатки при глаукоме. Авторы проанализировали образцы крови 519 пациентов с глаукомой: сетчатка была повреждена сильнее у людей с более высоким уровнем CD4+ T-клеток, экспрессирующих интегрин β7. В мышиной модели глаукомы такие CD4+ Т-клетки проникали в сетчатку и усиливали ее повреждение. А попав в кишечник, они были перепрограммированы так, что могли индуцировать экспрессию адрессина слизистой оболочки (MAdCAM-1, молекула клеточной адгезии) и преодолевать с ее помощью гематоретинальный барьер. Блокировка MAdCAM-1 предотвращала инфильтрацию CD4+ T-клеток в сетчатку, и ее повреждение снижалось.