10 000 лет эволюции иммунитета: лучшая защита от инфекций, повышенный риск воспалительных заболеваний

Инфекционные заболевания были одной из главных причин смертности на протяжении всей истории человечества и важным фактором нашей эволюции. Хрестоматийный пример — генный вариант, связанный с серповидноклеточной анемией, в гетерозиготном состоянии обеспечивает некоторую защиту от малярии, следовательно, мог поддерживаться отбором. Недавнее исследование показало, что за последние 2000 лет сильно снизилась частота варианта риска туберкулеза (подробнее на PCR.NEWS). Однако влияние патогенов на эволюцию человека все еще недостаточно изучено, в особенности события ранних эпох.

Существуют различные гипотезы по этому поводу. Так, переход к оседлому образу жизни должен был усилить воздействие смертельных патогенов на людей из-за увеличения плотности населения (например, геномные данные говорят о том, что люди, жившие после возникновения сельского хозяйства, вырабатывали меньше цитокинов в ответ на инфекцию). Гипотеза антагонистической плейотропии, то есть множественного действия одного гена, предполагает, что давление инфекционных заболеваний привело к отбору генных вариантов, которые одновременно обеспечивали лучшую защиту от патогенов и увеличивали риск воспалительных и (или) аутоиммунных заболеваний.

В журнале Cell Genomics опубликованы результаты анализа более 2376 древних человеческих геномов и 503 геномов современных людей западноевразийского происхождения. Исследование охватывает периоды неолита (8500–5000 лет назад), бронзового (5000–2500 лет назад) и железного веков (2500–1250 лет назад), а также средние века (1250–750 лет назад). Авторы «стремились реконструировать историю взаимодействия хозяина и патогена путем обнаружения вариантов генов иммунитета, затронутых естественным отбором, что модулировало риск инфекционных и/или воспалительных заболеваний, за последние 10 000 лет».

Воссоздав эволюцию генетических вариантов с течением времени, ученые выявили варианты, которые зафиксировались под действием положительного естественного отбора — частота их в Европе быстро увеличивалась. Эти варианты преимущественно были расположены в 89 генах, связанных с врожденным иммунным ответом, включая гены, отвечающие за противовирусную активность, например, разрушение вирусной РНК. Сильный сигнал положительного отбора наблюдался вблизи гена ABO, отвечающего за систему групп крови. (Известно, что люди с разными группами крови различаются по чувствительности к инфекциям, включая COVID-19.) Положительному отбору подвергались регуляторные элементы генов иммунитета. Есть также признаки отбора, увеличивающего долю лейкоцитов в клетках крови, за исключением эозинофилов, которые играют менее важную роль в борьбе с инфекциями (их доля уменьшилась среди гранулоцитов, возможно, в пользу нейтрофилов).

Действие положительного отбора, по-видимому, было самым сильным в постнеолитический период, начиная с бронзового века (<4500 лет назад) — время роста населения и массовых миграций, развития животноводства и изменения окружающей среды человека. Все это могло способствовать распространению эпидемий. По данным авторов, действию положительного отбора подвергались аллели, уже существовавшие в европейской популяции, а не принесенные миграциями из других регионов.

Наконец, исследователи предоставили доказательства гипотезы антагонистической плейотропии. Действительно, одни и те же варианты, поддержанные отбором в последние 10 000 лет, увеличивали риск воспалительных и аутоиммунных заболеваний и снижали риск развития инфекционных болезней. Неолитические европейцы, согласно модели, были менее подвержены болезни Крона, но тяжелее переносили бы инфекцию SARS-CoV-2, если бы этот вирус существовал в то время.

Отрицательный отбор в отношении некоторых вариантов, увеличивающих риск инфекционных заболеваний, в основном начался также в бронзовом веке. Многие из этих неблагоприятных мутаций были локализованы в генах, связанных с врожденным иммунным ответом, таких как TYK2 (та самая замена TYK2 P1104A, который повышает риск туберкулеза), LPB, TLR3 и IL23R. Авторы провели эксперименты с клетками в культуре, которые трансфицировали плазмидой с «современным» или «предковым» геном белка LBP, обеспечивающего ответ на инфекцию грамотрицательными бактериями. Оказалось, что вариант белка, который находился под самым мощным действием отрицательного отбора (частота которого сильнее всего снижалась), секретируется в меньших количествах, возможно, из-за меньшей стабильности.

Мутации в генах интерферонового ответа связаны с угрожающей жизни формой COVID-19

Неолитическая революция перенастроила иммунную систему древних людей

У охотников-собирателей зубы были здоровее, чем у людей позднего неолита