Активация рецептора тиреоидного гормона в печени при помощи наночастиц эффективна против ожирения у мышей

Нарушение метаболизма приводит к множеству заболеваний, включая ожирение и неалкогольный стеатогепатит (воспаление печени, связанное с накоплением в ней жиров). Один из потенциальных подходов к лечению метаболических нарушений — активация рецепторов тиреоидных гормонов, в частности рецептора TRβ — до сих пор остается малоизученным. Одно из препятствий на пути к получению функционального препарата — обеспечение селективной активации тиреоидных рецепторов только в печени, так как системная активация в других тканях может вызвать новые метаболические нарушения. Американские ученые представили наногель, обеспечивающей таргетную доставку действующего вещества в клетки печени.

Разработанный гель состоит из наночастиц на основе полиэтиленгликоль метакрилата в качестве гидрофильного компонента и пиридил дисульфид метакрилата в качестве гидрофобного агента. При создании геля авторы руководствовались данными о селективном накоплении наночастиц в тканях печени и о захвате отрицательно заряженных частиц гепатоцитами. Исследователи провели ряд опытов на клеточных культурах, чтобы определить оптимальные параметры наночастиц для их захвата клетками. Также они изучили распределение наночастиц по тканям на животых моделях. Итоговые наночастицы имели диаметр 30 нм и плотность отрицательного заряженных лигандов на поверхности 28%. Такие параметры обеспечили таргетное накопление наночастиц в печени и их захват гепатоцитами, после которого они поступали в цитоплазму. При этом нейтрально заряженные наночастицы, используемые в качестве контроля, не захватывались печенью направленно.

Первичные исследования терапевтического потенциала новых наночастиц проводили на здоровых мышах линии C57BL/6J. Животные получали наночастицы (CGS-ANG), несущие акситиром (также известный как CGS 26214) — селективный агонист TRβ, ранее уже снижавший уровень холестерина у модельных животных. Загруженные акситиромом частицы таргетно накапливались в печени, как и пустые наночастицы в предыдущих опытах. В то же время свободный акситиром усваивался плохо. После семи доз CGS-ANG у мышей значительно повышалась экспрессия генов, задействованных в обратном транспорте холестерина, таких как SRB1 и Cyp7A1. Данного эффекта не наблюдалось при введении свободного акситирома или тироидного гормона 3,5,3`-трийод-L-тиронина (T3). Примечательно, что наночастицы с акситиромом не влияли на сигнальный путь рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), который в ряде работ описан как один из основных путей снижения уровня холестерина.

Далее авторы задействовали мышиную модель вызванного диетой ожирения. Они сформировали две группы мышей — превентивную, получавшую препараты до полноценного развития патологии (через 3 месяца после начала специализированной диеты), и терапевтическую. Вторая группа получала препараты уже после развития ожирения (через 6 месяцев после начала диеты). Животные получали свободный акситиром, CGS-ANG или пустые наночастицы (ANG) в течение пяти недель. Дозировка действующего вещества в CGS-ANG соответствовала дозировке свободного препарата.

В превентивной группе частицы CGS-ANG способствовали возвращения веса животных к норме, в то время как свободный CGS 26214 только замедлял увеличение массы тела. При этом объем поглощаемого корма не отличался между этими подгруппами. Уменьшение веса мышей, получавших CGS-ANG, сопровождалось также снижением массы печени и белой жировой ткани придатков яичка (морфологический параметр, ассоциированный с ожирением).

Схожие эффекты наблюдались и в терапевтической группе. Вес тела и отдельных тканей у мышей, получавших CGS-ANG снижались до значений, близких к нормальным, а уровень липидов в плазме крови уменьшался. Гистологический анализ печени показал уменьшение симптомов стеатогепатита, таких как накопление липидных капель и изменение морфологии гепатоцитов. Наконец, наблюдалось снижение экспрессии генов, ассоциированных с воспалением и фиброзом печени.

Таким образом, новые наночастицы продемонстрировали высокий потенциал для применения в клинических условиях. Авторы отмечают, что разработанная система доставки может в перспективе быть использована для разработки терапий широкого спектра заболеваний, затрагивающих печень.

Обнаружена новая связь между лептином и ожирением