Активация сигнального пути IRE1/XBP1s предотвращает диабет у мышей с ожирением

При ожирении хронический избыток питательных веществ в клетках может привести к стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭР) и нарушению фолдинга белков. В ответ на стресс активируется белок IRE1, который расположен в мембране ЭР и имеет в своей структуре РНКазный домен. Этот домен обеспечивает неканонический сплайсинг мРНК XBP1. В результате образуется стресс-чувствительный фактор транскрипции XBP1s, который запускает сигнальный путь, защищающий ткани от повреждений. В частности, он защищает поджелудочную железу и препятствует развитию ассоциированного с ожирением диабета 2 типа.

Однако при безостановочной работе IRE1 в клетке запускаются другие сигнальные пути, которые приводят к воспалению, апоптозу и метаболической дисфункции. В новой работе команда из Института Скриппс (США) протестировала на мышах найденное в предыдущем исследовании соединение AXI4, которое стимулирует только «полезный» IRE1-зависимый сигналинг.

Ученые провели серию экспериментов на здоровых мышах и модельных мышах с ожирением, индуцированным диетой. Используя РНК-секвенирование, иммуноблоттинг и ОТ-ПЦР реальном времени, они показали, что при добавлении к корму AXI4 в гепатоцитах мышей обоих типов увеличивался уровень мРНК Xbp1s. При этом патогенные IRE1-зависимые пути не активировались.

У мышей с ожирением, получающих AXI4, значительно снижался уровень глюкозы в крови и повышалась чувствительность к инсулину. Более того, препарат AXI4 ремоделировал метаболизм гепатоцитов, подавляя гены, ответственные за синтез глюкозы и жиров. В то же время в бета-клетках поджелудочной железы при стимуляции глюкозой происходила более быстрая трансформация проинсулина в инсулин по сравнению с клетками мышей, получивших плацебо. Все зарегистрированные эффекты AXI4 нивелировались при добавлении в корм мышей ингибиторов IRE1. Это означает, что благотворное действие препарата опосредовано активацией именно IRE1-сигналинга. Исследователи не наблюдали патологических процессов, связанных с непрерывной активацией IRE1, что говорит о временном действии AXI4 на мишень.

Результаты исследования могут стать базой для создания новых лекарственных препаратов для терапии ожирения и предотвращения диабета.

Авторы отмечают, что в настоящее время малая молекула AXI4 достигает только клеток печени и поджелудочной железы. Команда работает над другими соединениями аналогичного действия, для которых спектр клеток-мишеней будет шире и включит адипоциты.