Анаболико-андрогенные стероиды повышают риск заболеваний сердца у людей с предрасположенностью

У мужчин — носителей патогенных вариантов многие наследственные заболевания сердца развиваются раньше и протекают тяжелее, чем у женщин. К ним относятся, например, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ). Мужской пол — также фактор риска развития мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий). Прием анаболико-андрогенных стероидов (ААС), таких как тестостерон и 5α-дигидротестостерон, осложняет состояние таких людей. Многие молодые мужчины принимают ААС для наращивания мышечной массы и улучшения спортивных показателей. Однако ААС могут вызывать патологии сердца, включая гипертрофию. Мерцательную аритмию недавно связали с повышенным уровнем тестостерона в плазме у мужчин. Однако о механизмах нарушения работы предсердий в ответ на ААС известно мало.

Частая причина АКПЖ — варианты в генах, кодирующих плакоглобин и другие белки десмосом. Недавно радом с этими генами были обнаружены варианты, связанные с мерцательной аритмией. Ученые из Великобритании и Германии предположили, что у части пациентов с АКПЖ развивается фибрилляции предсердий, а патогенные варианты повышают риск ремоделирования предсердий, вызванного мужскими половыми гормонами.

В исследовании приняли участие 146 человек с подозрением на кардиомиопатию. Из них у 49 пациентов были все признаки АКПЖ, у 97 человек АКПЖ однозначно подтвердить не удалось. В первой группе 73% пациентов были мужчинами, во второй группе мужчин было 43%. В первой группе у 24% пациентов были признаки мерцательной аритмии, а во второй группе — только у 3%. Также для группы с подтвержденной АКПЖ были характерны удлинение интервала PR, увеличение продолжительности зубца P и увеличение площади зубца P. Во второй группе параметры зубца P не отличались от контрольных.

Авторы использовали мышей Plako+/− с нарушением в гене, кодирующем плакоглобин (гамма-катенин), — известную модель АКПЖ. Им, а также контрольным животным давали 5α-дигидротестостерон в течение шести недель. В результате уровень 5α-дигидротестостерона в сыворотке вырос в 3–4 раза, вес мышей также увеличился. У мышей Plako+/− выявили гипертрофию левого желудочка и увеличение относительного размера предсердий.

Анализ РНК подтвердил снижение экспрессии плакоглобина на 50% в предсердии. Воздействие 5α-дигидротестостерона значительно повлияло на транскриптом предсердий экспериментальных и контрольных мышей: произошла активация экспрессии генов, связанных с ростом мышц (Igf1, Mtpn и Myocd), иммунитетом (C7, Tlr3 и Tlr4) и фиброзом (Col1a1, Col3a1, Srf и Lox).

У мышей Plako+/−, но не у контрольных, после воздействия гормона выявили удлинение интервала PR и увеличение продолжительности зубца P.

5α-дигидротестостерон замедлил проводимость в предсердиях экспериментальных, но не контрольных мышей, а также повлиял на потенциал действия. Авторы связывают это со снижением пиковой плотности натриевого тока на 20%, а его, в свою очередь, — с уменьшением количества кластеров натриевого канала NaV1.5.

Таким образом, мерцательная аритмия и изменение характеристик зубца P часто встречаются у пациентов с АКПЖ. Классическая картина АКПЖ чаще выявляется у мужчин. Андроген 5α-дигидротестостерон увеличивает в предсердиях экспрессию генов, связанных с гипертрофией, фиброзом и воспалением. Хроническое воздействие стероида на мышей с мутациями в гене плакоглобина индуцирует изменения в ЭКГ предсердий. Эти изменения схожи с теми, что наблюдали у пациентов с АКПЖ, и ассоциированы с уменьшением количества кластеров NaV1.5 на мембранах и снижением пиковой плотности натриевого тока.

Механизм развития диабетической кардиомиопатии плода изучили на органоидах сердца