Анализ внеклеточной ДНК предсказывает риск преэклампсии с точностью в 80%

Преэклампсия — осложнение беременности, при котором наблюдаются повышенное кровяное давление и протеинурия. Оно обычно возникает после 20-й недели беременности и значительно увеличивает риски для здоровья матери и плода, особенно при преждевременных родах. Точные причины преэклампсии до конца не изучены, но предполагается, что она связана с нарушением формирования плаценты, из-за которого кровообращение в ней становится недостаточным.

На ранних сроках беременности плацента начинает выделять циркулирующую внеклеточную ДНК (cfDNA) в материнскую кровь. Секвенирование cfDNA из плазмы крови матери на первом триместре беременности уже применяется в неинвазивном пренатальном скрининге на анеуплоидию. Авторы статьи в Nature Medicine разработали метод прогнозирования риска преэклампсии, который также основан на профилировании cfDNA.

Фрагменты cfDNA защищены от деградации нуклеосомами, что отражает организацию хроматина в ткани, из которой они происходят. Однако при клиническом пренатальном скрининге cfDNA не проводят оценку тканеспецифичного нуклеосомного профиля, по которому можно было бы прогнозировать рис развития преэклампсии или иных осложнений беременности. Используя ранее полученные в пренатальных скринингах данные секвенирования cfDNA, группа исследователей из США разработала PEARL — алгоритм «ранней оценки риска преэклампсии с помощью жидкостной биопсии». Подход основан на нуклеосомном профилировании cfDNA.

Исследователи проанализировали данные по 1 854 образцам cfDNA из плазмы крови беременных. Образцы, собранные в первом триместре, направляли на полногеномное секвенирование (WGS) с низким покрытием (0,5x) в рамках пренатального скрининга. Анализ нуклеосомных профилей с помощью PEARL продемонстрировал способность различать cfDNA, полученную из различных тканей, включая плаценту.

Случаи преэклампсии разделили на клинически значимые подтипы в зависимости от гестационного возраста ее начала и родов: ранняя (развитие преэклампсии до 34-й недели, роды не позднее 37-й недели); поздняя с преждевременными родами (развитие преэклампсии после 34-й недели, роды не позднее 37-й недели); поздняя с родами в срок (развитие преэклампсии после 34-й недели, роды — начиная с 37-й).

Анализ образцов cfDNA от 450 женщин (медианный срок гестации — 12,2 недели) выявил изменения уровней различных по происхождению cfDNA. У женщин, у которых в конечном счете развилась преэклампсия (135 случаев), наблюдалось обогащение крови cfDNA из эндотелиальной ткани и снижение содержания cfDNA плацентарной ткани на ранних сроках беременности. Эти результаты свидетельствуют о ранней плацентарной дисфункции при преэклампсии, а также могут отражать лежащие в ее основе нарушения в материнской эндотелиальной ткани.

PEARL также использовали для оценки связи фетальной фракции (cfDNA плода в материнской крови) с риском преэклампсии. Алгоритм обучили на данных 375 женщин, беременных мальчиками, — такой подход позволил получить модель, в которой фетальная фракция не зависит от пола. Ученые обнаружили, что показатель фетальной фракции был значительно снижен у женщин с ранней преэклампсией, тогда как при нормальной беременности он возрастал с каждым триместром. Эти результаты также подтверждают дисфункцию тканей, сохраняющуюся в течение всей беременности, и указывают на возможность оценивать риск преэклампсии с помощью PEARL.

Для прогнозирования риска преэклампсии разработанную модель обучили на 450 образцах, собранных в ходе пренатального скрининга cfDNA. Она опиралась на анализ признаков, специфичных для плацентарной и эндотелиальной тканей (нуклеосомные и субнуклеосомные характеристики, оценка фетальных фракций), а также параметров, легко определяемых в момент сбора образцов, таких как артериальное давление и индекс массы тела (ИМТ).

Окончательную модель протестировали на более крупной валидационной когорте пренатального скрининга (831 образец, медианный срок гестации 12,2 недели) и многоцентровой внешней когорте (141 образец, медианный срок гестации 12,1 недели). В валидационной когорте модель смогла предсказать риск ранней и поздней преэклампсии с точностью (площадь под ROC-кривой) в 85% и 84%, соответственно. Во внешней когорте, состоящей из 141 образца, общие случаи преэклампсии, ведущие к преждевременным родам, были предсказаны с точностью 84%. При прогнозировании отдельно ранней преэклампсии точность возросла до 92% и снизилась до 79% при прогнозировании поздней преэклампсии.

Полученные результаты показывают, что профилирование cfDNA с помощью PEARL позволяет предсказывать риск преэклампсии за несколько месяцев до ее клинического проявления — сам анализ проводится на ранних сроках беременности. Такой инструмент раннего прогнозирования преэклампсии, по словам авторов, можно легко интегрировать в клиническую практику, и он позволит установить биологические механизмы данного осложнения, а также разработать стратегии снижения рисков.

Метилом внеклеточной ДНК поможет оценить риск ранней преэклампсии