Антиоксиданты могут стимулировать рост сосудов в опухоли

Прогрессирование рака легких зависит от ангиогенеза, который обычно координируется индуцируемыми гипоксией транскрипционными факторами (HIF); но антиангиогенная терапия, нацеленная на HIF и другие таргеты, регулируемые ими, вызывает серьезные побочные эффекты. К тому же все больше данных указывает на то, что есть другие механизмы, контролирующие ангиогенез опухоли.

BACH1 — транскрипционный фактор с широким профилем действия, который регулирует механизмы, участвующие в производстве активных форм кислорода, клеточном цикле, гомеостазе, кроветворении и иммунитете. Его деградация замедляется, когда падает количество активных форм кислорода, в том числе при назначении антиоксидантов. Однако роль BACH1 и антиоксидантов в ангиогенезе оставалась темой для дискуссий. Так, некоторые ученые предполагали, что он подавляет ангиогенез; для витамина С было показано, что он снижает экспрессию HIF1, хорошо известного как стимулятор опухолевого ангиогенеза. С другой стороны, исследования на рыбках данио показали ассоциацию BACH1 с экспрессией VEGFC (фактор роста эндотелия сосудов) и повышенным ангио- и лимфогенезом. Авторы новой статьи исследовали роль BACH1 в ангиогенезе, а также влияние антиоксидантов на этот процесс.

В работе использовались 3D культуры клеток рака легких человека, опухолевые органоиды мышей и ксенотрансплантатные опухоли мышей. На всех культурах было показано, что добавки антиоксидантов, таких как витамин С, ацетилцистеин и тролокс, повышают и уровень BACH1, и экспрессию генов ангиогенеза, причем в отсутствие гипоксии. Чтобы оценить роль BACH1 в стимуляции ангиогенеза в отсутствии антиоксидантов, авторы сделали нокаутные по BACH1 линии, и в них экспрессия ангиогенезных генов оказалась сниженной.

Нокаут BACH1 снижал уровень ацетилирования гистона H3K27 как по всему геному, так и на промоторах и энхансерах конкретных генов ангиогенеза и гликолиза. Это позволяет предположить, что BACH1 действует как активатор транскрипции этих регуляторных элементов. При этом нокаут HIF1Α показал, что экспрессия BACH1 при нормоксии и гипоксии зависит от HIF1α, который напрямую контролирует его транскрипцию. Однако в клетках с дефицитом HIF1Α BACH1 все равно способен стимулировать экспрессию генов ангиогенеза. Посттрансляционная стабилизация BACH1 от HIF1α не зависит.

Анализ данных Атласа генома рака (TCGA) подтвердил, что экспрессия BACH1 при раке легких коррелирует с экспрессией широкого спектра генов ангиогенеза и гликолиза; аналогичные результаты были получены для рака молочной железы и почек.

Чтобы определить, участвует ли антиоксидантно-опосредованная активация BACH1 в опухолевом ангиогенезе, авторы вводили ацетилцистеин и витамин С мышам, несущим опухоли BACH1^+/+ и BACH1^–/–, и количественно определяли васкуляризацию опухоли с помощью ультразвукового исследования. Антиоксиданты способствовали росту сосудов, однако нокаут BACH1 устранял этот эффект.

Более того, авторы показали, что повышенная экспрессия BACH1 может усилить ответ опухолей на антиангиогенную терапию. Они инъецировали антитела против VEGFR2 мышам с опухолями ксенотрансплантатов с оверэкспрессированным (BACH1^OE) и нокаутным (BACH1^–/–). Опухоли BACH1^OE перестали расти у мышей, которым вводили антитела, а влияние терапии на опухоли BACH1^–/– было незначительным, хотя препарат замедлял рост опухоли на поздних этапах наблюдения (25–35 дней). Реэкспрессия BACH1 в клетках BACH1^–/– восстановила их чувствительность к антителам против VEGFR2.

Таким образом, раскрыт механизм ангиогенеза в опухолях, для которого не обязательна гипоксия. В богатой антиоксидантами среде BACH1 стабилизируется и регулирует гены ангиогенеза и гликолиза. Данное исследование может способствовать разработке более эффективных способов предотвращения ангиогенеза в опухолях; BACH1 также можнео использовать как биомаркер для прогнозирования эффекта терапии, нацеленной на ангиогенез. Кроме того, следует избегать бесконтрольного назначения антиоксидантов при онкозаболеваниях. «Не нужно бояться антиоксидантов, содержащихся в обычной пище, но большинству людей не нужны их дополнительные количества, — говорит руководитель исследования Мартин Берго из Каролинского института в Швеции. — На самом деле это может быть вредно для больных раком и людей с повышенным риском развития рака».

Комбинированная терапия светлоклеточного рака почки прошла вторую фазу КИ