Антитело к биомаркеру рака яичника, конъюгированное с радиоактивным изотопом, подходит для диагностики или терапии

На данный момент стандартным подходом в терапии рака яичника остается химиотерапия препаратами платины. В качестве биомаркера для диагностики рака яичника часто используют опухолевый антиген 125 (CA125) — один из эпитопов муцина-16. Однако уровень CA125 в сыворотке крови не позволяет эффективно выявлять заболевание на ранней стадии. В новой статье, опубликованной в The Journal of Nuclear Medicine, авторы предложили диагностическую и терапевтическую системы, использующую гуманизированное антитело huAR9.6, нацеленное на гипогликозилированные остатки муцина-16 (MUC16). Антитело конъюгировали с радиоактивными изотопами циркония (препарат обозначили как [⁸⁹Zr]Zr-DFO-huAR9.6) и лютеция ([¹⁷⁷Lu]Lu-CHX-A″-DTPA-huAR9.6) для диагностики и терапии, соответственно.

Для in vivo экспериментов использовали мышей, которым ксенотрансплантировали опухоли рака яичника — с высокой экспрессией MUC16 (OVCAR3 и OVCAR4), с низкой экспрессией MUC16 (OVCAR5) и без экспрессии MUC16 (OVCAR8).

Диагностическое антитело [⁸⁹Zr]Zr-DFO-huAR9.6 показало высокое и специфичное связывание с MUC16, а также стабильность в человеческой сыворотке. Оно хорошо связывалось с клетками линий OVCAR3 (76%) и OVCAR4 (75%), но не с OVCAR8. С помощью иммуно-ПЭТ визуализации было показано, что в экспериментах in vivo на мышиных моделях [⁸⁹Zr]Zr-DFO-huAR9.6 накапливалось в опухолях OVCAR3 (35%) и OVCAR4 (30%) спустя 144 часа после инъекции; в гораздо меньшем количестве оно накапливалось в опухолях OVCAR5 (13%) и не накапливалось в OVCAR8 (1%).

Терапевтическое антитело [¹⁷⁷Lu]Lu-CHX-A″-DTPA-huAR9.6 показало стабильность в человеческой сыворотке в течение более 7 дней. Для исследования терапевтического эффекта in vivo выбрали модель OVCAR3, причем использовали антитело с разной удельной активностью: 9,25 мегабеккерелей (МБк), 18,5 МБк и 27,75 МБк. В качестве мышам вводили физиологический раствор либо [¹⁷⁷Lu]Lu-CHX-A″-DTPA-IgG. Все пять мышей в группе 18,5 МБк и две из пяти в группе 27,75 МБк показали полный ответ на терапию после однократного введения препарата. В группе 9,25 МБк девять из 15 мышей дали рецидив через 5–10 недель после терапии.

В исследованиях на моделях рака яичника с низкой экспрессией MUC16 (OVCAR5) или без экспрессии MUC16 (OVCAR8) использование терапевтического антитела в активности 9,25 МБк замедляло рост опухоли, но данный эффект был незначительным по сравнению с контролем. На моделях OVCAR8 не было обнаружено противоракового эффекта.

Побочным эффектом терапии была гематологическая токсичность. Снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов носило дозозависимый характер. Наиболее чувствительными к облучению оказались тромбоциты и лейкоциты, однако после начала терапии все показатели крови быстро возвращались к дотерапевтическому уровню.

«Эта тераностическая платформа может быть использована для стратификации и отбора пациентов, которым будет полезна целевая радиоиммунотерапия. Кроме того, она может сыграть важную роль в ранней диагностике рака яичника», — говорит Киара Мак, первый автор статьи.

Биспецифическое антитело уменьшило размеры резистентных опухолей в фазе 1 КИ