Антитело к рецептору микроглии смягчило симптомы болезни Альцгеймера у мышей

Сотрудники Вашингтонского университета в Сент-Луисе предложили новый подход к уничтожению бета-амилоидных бляшек, а возможно, и других белковых агрегатов, связанных с нейродегенерацией, — создали антитело к рецептору LILRB4, который экспрессируется на клетках микроглии, окружающих бляшки. Это антитело успешно проникает в мозг модельных мышей, снижает дистрофию нейронов и поведенческие симптомы болезни Альцгеймера.

Credit:
123rf.com

При болезни Альцгеймера в мозге возникают амилоидные бляшки, и многие лекарства нового поколения представляют собой антитела, нацеленные на бета-амилоид. Взаимодействие с антителом делает бета-амилоид мишенью иммунных клеток. Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе нашли другой способ удаления амилоидных бляшек. Они создали антитело для активации микроглии (иммунных клеток мозга) и показали, что оно уменьшает количество амилоидных бляшек в мозге и смягчает поведенческие отклонения у мышей с модельной болезнью Альцгеймера. Статья опубликована в Science Translational Medicine

«Активируя микроглию в целом, наше антитело может удалять у мышей бета-амилоидные бляшки, а также, возможно, другие патогенные белки при других нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона», — говорит руководитель исследования Марко Колонна.

Микроглия окружает бляшки, создавая барьер, который контролирует распространение повреждающего белка. Клетки микроглии могут поглощать и разрушать белки бляшек, но при болезни Альцгеймера эта активность подавлена — возможно, из-за продукта гена APOE. Молекулы белка ApoE в бляшках связываются с ингибирующим рецептором LILRB4. Этот рецептор может экспрессироваться на моноцитах, макрофагах, дендритных клетках. Авторы исследования установили, что LILRB4 по невыясненным причинам экспрессируется именно на микроглии, окружающей бляшки. Они получили трансгенных мышей с человеческим LILRB4 и скрестили их с мышами, моделирующими болезнь Альцгеймера (линия 5XFAD), а затем подтвердили, что в их мозге происходит то же самое.

Первый автор статьи Цзиньчао Хоу, ныне работающая в детской больнице медицинского факультета Чжэцзянского университета (Китай), испытывала на этих мышах антитело ZM3.1, которое специфически связывалось с рецептором LILRB4 и блокировало его взаимодействие с ApoE. С помощью радиоактивной метки (циркония-89) и ПЭТ-КТ авторы подтвердили, что антитело проникает в мозг животных. Антитела способствовали уничтожению бета-амилоидных бляшек (их общее количество в мозге уменьшилось в среднем на 50%). Также уменьшились проявления дистрофии нейронов.

Известно, что люди с болезнью Альцгеймера теряют память о предыдущем опыте и поэтому склонны к рискованным поступкам, в частности, становятся уязвимыми для мошенников. Более рискованное поведение отмечается и у мышиной модели. Лечение мышей антителами приблизило их поведение к норме: они стали меньше времени проводить в открытых участках лабиринта. Однако результаты теста на пространственную память (время поиска платформы в водном лабиринте Морриса) не улучшились. Авторы связывают это с тем, что у модельных мышей повышена экспрессия мышиного белка-предшественника амилоида и пресенилина 1, и на эти показатели антитело к LILRB4 повлиять не может. Кроме того, оно взаимодействовало с человеческим трансгенным рецептором, но не с эндогенным мышиным.

После того, как в мозге образуются внеклеточные бляшки бета-амилоида, внутри нейронов формируются клубки тау-белка. Но также у пациентов на этой стадии наблюдаются высокие уровни белков LILRB4 и APOE, поэтому не исключено, что блокирование взаимодействия рецептора микроглии с АРОЕ окажет терапевтическое действие и на позднем этапе заболевания, когда появляются тау-клубки. Авторы планируют это проверить.

Лекарства, воздействующие непосредственно на амилоидные бляшки, могут вызывать серьезные побочные эффекты. Поскольку они откладываются на стенках артерий головного мозга и других тканей, удаление бляшек может привести к отеку и кровотечению. Именно такой побочный эффект наблюдался у некоторых пациентов, получающих леканемаб (подробнее на PCR.NEWS). У мышей, использованных в исследовании, таких явлений не отмечено, но у них и не было амилоидных бляшек в сосудах. Чтобы оценить риск данного осложнения, возможно, понадобится другая линия животных.

Часть клеток микроглии способна к фагоцитозу амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера

Источник

Jinchao Hou, et al. Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model // Science Translational Medicine. 3 Apr 2024. Vol 16, Issue 741. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9052

Добавить в избранное