Ацетилхолин регулирует разочарование и гибкость поведения

Гибкость поведения — способность адаптировать действия под меняющиеся обстоятельства — необходима для выживания. Предыдущие исследования указывали на связь холинергических (выделяющих ацетилхолин) интернейронов полосатого тела мозга с гибкостью поведения, однако точная динамика этого оставалась неизвестной. Ученые из США и Японии показали, что в ответ на разочарование в стриатуме (полосатом теле) устойчиво повышается уровень ацетилхолина, который провоцирует изменение поведения. Результаты их исследования опубликованы в Nature Communications.

Авторы обучали мышей искать награду в виртуальном Y-образном лабиринте — изображение лабиринта транслировалось на широкий экран, а движения мыши фиксировались с помощью пенопластового шара, на котором она стояла. Такая система позволяет зафиксировать голову животного для проведения измерений, в данном случае двухфотонной флуоресцентной микроскопии. Чтобы с ее помощью отследить уровень ацетилхолина (ACh), мышам вводили аденоассоциированный вирус, кодирующий iAChSnFR — флуоресцентный сенсор ACh с высоким временным разрешением (быстрое проявление свечения в присутствии и затухание в отсутствие ACh). 

Во время обучения награда всегда находилась в одной и той же ветви лабиринта. Со временем у мышей не только увеличивалась доля правильных выборов, но и усиливалось предвкушающее поведение — они ускоряли движение и начинали облизываться при приближении к цели. Авторы подтвердили, что получение ожидаемой награды вызывает снижение уровня ацетилхолина в полосатом теле. Они обнаружили несколько пространственных кластеров клеток, между которыми различалась степень этого снижения.

Когда доля правильных выборов мыши достигала 80%, ученые меняли ветвь лабиринта, в котором находилась награда. Поначалу, как и ожидалось, мыши выбирали ветвь, в которой награда находилась до этого, но со временем меняли предпочтение в сторону второй ветви. Оказалось, что отсутствие ожидаемой награды приводило к стабильному повышению уровня ACh в стриатуме. При этом более высокие уровни ACh повышали вероятность смены выбора в следующем испытании. Примечательно, что во время обучения (когда ожидание награды еще не сформировалось) повышение ACh в ответ на отсутствие награды было выражено значительно меньше. Авторы также описали пространственную структуру изменений в уровне ACh в разных участках полосатого тела.

Наконец, ученые показали, что хемогенетическое ингибирование холинергических нейронов значительно снижало гибкость поведения — мыши значимо реже делали правильный выбор после смены местонахождения награды, и доля правильных выборов не повышалась со временем. 

Таким образом, холинергические нейроны стриатума играют ключевую роль в обеспечении гибкости поведения и адаптации к меняющимся обстоятельствам. 

Закрепление поведения зависит от двух разных дофаминовых сигналов