При депрессии реже появляются новые нейроны

Долгое время считалось, что причина большого депрессивного расстройства — в недостатке нейромедиаторов. Но появляется все больше свидетельств наличия других механизмов, которые мешают мозгу адаптироваться к стрессу и переменам. Так, при большом депрессивном расстройстве снижается объем гиппокампа; также есть признаки нарушения пластичности этой области мозга (измененная связность и негативное смещение памяти). Авторы статьи в Nature Medicine предположили, что при депрессии в гиппокампе недостаточно активно идет нейрогенез.

Они использовали секвенирование РНК единичных ядер, анализ доступности хроматина, пространственную транскриптомику и локальную протеомику для изучения посмертных образцов не получавших лечения пациентов с депрессией и нейротипичных контролей.

РНК- и ATAC-секвенирование позволили выявить 31 клеточный кластер, включая гранулярные клетки (GC), ГАМК-эргические нейроны, возбуждающие нейроны и астроциты. Среди пяти кластеров GC кластер GC2 был связан с незрелым транскрипционным профилем, включая BHLHE22, кодирующий фактор транскрипции, необходимый для дифференцировки нейронов. Кластер Astro2 экспрессировал гены, участвующие в пролиферации клеток (AEBP1), дифференцировке (ACKR3), прогрессировании рака (ADGRG1), а также в нейроразвитии.

Таким образом, у GC2 и Astro2 были обнаружены признаки незрелых клеток. Их рекластеризация позволила выявить возможную нейрогенную линию — клетки-предшественники, экспрессирующие канонические и специфичные для приматов маркеры нейрогенеза. По-видимому, со временем экспрессия маркеров клеток-предшественников снижалась, а маркеров нейрональной дифференцировки и созревания — возрастала.

У пациентов с депрессией было показано нарушение нейрогенного прогрессирования, но не недостаток клеток, похожих на стволовые. Болезнь изменяла активность транскрипционных факторов, влияющих на доступность хроматина и экспрессию генов, участвующих во внутриклеточном транспорте, образовании шипиков, клеточной адгезии, теломерах и клеточном старении. Некоторые дифференциально экспрессируемые гены ранее встречались в GWAS для депрессии.

У пациентов с депрессией были выявлены признаки де-дифференцировки зрелых гранулярных клеток и замедления нейрогенеза взрослого гиппокампа (больше покоящихся клеток-предшественников и меньше нейробластов). В основе нарушения нейрогенеза и снижения пластичности нейронных цепей гиппокампа лежали клеточный стресс, дисбаланс возбуждения и торможения, нарушение синаптической пластичности, снижение метаболической активности и активация иммунной системы.

При депрессии в большинстве клеточных кластеров было показано нарушение регуляции длинных некодирующих РНК. Основной механизм формирования новых эмоциональных воспоминаний в гиппокампе также демонстрировал признаки воспаления и клеточного стресса у пациентов с депрессией.

Авторы предполагают, что возобновление нейрогенеза может стать способом лечения депрессии у некоторых людей путем перестройки их гиппокампа. Однако данных, полученных на людях, еще пока слишком мало.

Хроническая боль приводит к депрессии из-за активности микроглии в гиппокампе