Хроническая боль приводит к депрессии из-за активности микроглии в гиппокампе

Хроническая боль считается одним из основных факторов риска развития депрессии и тревожности, однако стоящие за этой связью нейробиологические механизмы пока неизвестны. Авторы статьи в Science показали на крысах, что ключевую роль в ней играет микроглия, которая локально перестраивает нейронные цепи гиппокампа. Из-за этого нейропластичность, исходно направленная на адаптацию к постоянному болевому сигналу, переходит в патологическую форму. Воздействуя на активность микроглии, такую перестройку можно предотвратить.

Ученые предположили, что хроническая боль приводит к поэтапному ремоделированию гиппокампа, участие которого в регуляции как боли, так и настроения уже было показано. Чтобы это проверить, они проанализировали данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) из UK Biobank и оценили структурные изменения. Участников разделили на когорты по профилю симптомов, которые оценивали в три момента времени — в 2012 году, в 2014–2016 годах и в 2016–2019 годах. Во всех трех точках они заполняли опросники для оценки хронической боли и симптомов депрессии, во второй временной точке им также проводили МРТ.

Часть лиц сообщала только о хронической боли, но не о депрессии во все моменты времени. Участников, у которых депрессия возникла после 2016 года, отнесли к когорте ранней стадии предполагаемого ремоделирования; тех, у кого она развилась в 2014–2016 годах, — к когорте средней стадии; наконец, тех, у кого депрессия наблюдалась во всех трех точках, классифицировали как случаи поздней стадии. Двухфакторный дисперсионный анализ показал, что сама по себе хроническая боль ассоциирована с увеличением объема гиппокампа, а сопутствующая депрессия — с его уменьшением. С объемом гиппокампа коррелировали когнитивные функции. Участники ранней стадии, гиппокамп которых был увеличен на фоне хронической боли, а признаки депрессии еще не проявились, лучше справлялись с различными тестами на память (например, запоминанием чисел). Напротив, на более поздних стадиях, когда объем гиппокампа сокращался, когнитивные функции ухудшались. 

Чтобы охарактеризовать динамику хронической боли и ее аффективные последствия, исследователи провели опыты на крысах. Они смоделировали хроническую компрессионную травму и анализировали поведение крыс на ранней (3–7-й дни), средней (10–14-й дни) и поздней (начиная с 30-го дня) стадиях. У животных наблюдались выраженные и стойкие проявления боли — они регулярно поджимали поврежденную лапу и меньше опирались на нее при ходьбе. Начиная со средней стадии, они демонстрировали характерные признаки тревожности в тесте открытого поля и в приподнятом крестообразном лабиринте. С 30-го дня у них снижался интерес к сахарозе, что свидетельствует об ангедонии — одном из признаков депрессии. 

Ученые также проводили МРТ и магнитно-резонансную спектроскопию на старте эксперимента, а также на 7-й, 14-й, 30-й и 100-й дни. На ранней стадии (7-й день) они выявили увеличение объема гиппокампа у крыс с хронической болью. Также у них возрастал объем первичной соматосенсорной коры (S1), то есть в областях мозга, отвечающих за обработку боли, на ранних стадиях происходит гипертрофия. К 30-му дню объем гиппокампа начал уменьшаться, а к 100-му дню также наблюдалось сокращение объема S1.

Чтобы выявить молекулярные механизмы такой двухэтапной перестройки, авторы отследили динамику pCREB — фосфорилированного транскрипционного фактора ответа цАМФ. Это один из ключевых факторов нейропластичности и модуляции боли. Оказалось, что при развитии хронической боли в зубчатой извилине гиппокампа pCREB активируется, и это отражает фазу адаптации к боли. На более поздних стадиях его активность, наоборот, снижается, что соответствует развитию тревожных и депрессивных состояний. Эта закономерность согласуется с данными, полученными на людях. 

Когда исследователи селективно уничтожили нейроны зубчатой извилины гиппокампа крыс с помощью нейротоксинов, симптомы депрессии и тревоги при хронической боли не развивались. Иными словами, аффективные нарушения связаны не с потерей функции гиппокампа, а с его патологической активностью. 

Дальнейшее изучение механизма на клеточном уровне показало, что поначалу хроническая боль избирательно усиливает активность новых нейронов в зубчатой извилине. Кроме того, она способствует привлечению микроглии в область, где происходит нейрогенез, и стимулирует локальное ремоделирование нейронных цепей. В результате постепенно усиливается возбудимость отдельных нейронов, и адаптивная пластичность переходит к патологическому ремоделированию активности.

Авторы продемонстрировали, что фармакологическое или хемогенетическое ингибирование активности новых нейронов у крыс с хронической болью, с одной стороны, предотвращает развитие аффективных нарушений, а с другой, ухудшает когнитивные функции. А вот модуляция активности микроглии сохраняла их, и при этом также облегчала тревогу и депрессию.

Таким образом, микроглия служит связующим звеном между хронической болью и депрессией. Именно ее активность определяет, сохранится ли при хронической боли адаптивная нейропластичность или же она станет патологической. Ученые предполагают, что микроглия может стать мишенью для терапии, направленной на смягчение депрессии при хронических болях или даже ее предотвращение. 

Ионный канал PIEZO2 опосредует гиперчувствительность, возникающую при хронической боли 

Польза от назначения кетамина при хронической боли не подтверждена доказательной медициной