Белки плазмы крови предскажут развитие деменции за годы до появления симптомов

Изменения в мозге, связанные с деменцией, происходят задолго до проявления клинических симптомов заболевания. Выявление этих изменений может позволить диагностировать деменцию на ранних стадиях, выявить группы повышенного риска и вовремя предпринять меры для профилактики и предотвращения заболевания. Важная задача — это поиск биомаркеров крови, которые могли бы корректно предсказывать развитие деменции. Однако до настоящего момента большая часть исследований принимала в расчет лишь небольшую группу белков. Китайские ученые анализировали протеом плазмы крови, отслеживая изменения в нем в течение многих лет до проявления клинических симптомов деменции.

Для анализа авторы использовали данные из UK Biobank о протеоме крови 52 645 людей без деменции в начале исследования. Медиана их возраста составила 58 лет, 53,9% участников были женщинами. За состоянием здоровья пациентов наблюдали более 10 лет, и за это время было выявлено 1417 случаев деменции (2,7%). Медианный возраст людей, у которых развилась деменция, был равен 66 лет, 48,5% из них были женщинами. Среди выявленных случаев у 691 пациента была диагностирована болезнь Альцгеймера, а у 285 пациентов — сосудистая деменция. В протеомных данных содержалась информация об уровнях 1463 белков в плазме крови.

Чтобы найти белки, ассоциированные с риском развития деменции, ученые разработали две модели. В первой они учитывали возраст, пол, уровень образования, а также наличие аллели гена APOE ε4, которая ассоциирована с болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистыми патологиями. Во второй модели ученые дополнительно учли несколько переменных, связанных с сосудистыми заболеваниями. В результате самую сильную ассоциацию с риском развития деменции показали белки GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок), NEFL (тонкий полипептидный нейрофиламент), GDF15 и LTBP2. Два последних белка относятся к суперсемейству трансформирующего ростового фактора-бета и участвуют в регуляции воспаления.

Далее исследователи отсортировали белки в зависимости от их предсказательной силы. Белки GFAP, NEFL и GDF15 заняли высшие позиции по способности предсказывать деменцию и ее подтипы. Так, NEFL оказался лучшим предиктором деменции в целом, GFAP — болезни Альцгеймера, а GDF15 — сосудистой деменции. Те же результаты ученые получили, когда проанализировали протеомы плазмы крови пациентов, разбитых на группы в зависимости от времени постановки диагноза.

Исследователи провели кросс-проверку, разбив исходный датасет на несколько более мелких в зависимости от региона проживания пациентов. Когда они использовали уровни белков NEFL, GFAP и GDF15 по отдельности для предсказания риска развития деменции, то получили скромные значения AUC — 0,746, 0,718 и 0,712 соответственно. Тем не менее, эти значения были выше по сравнению с другими белками. Точность предсказаний ученые повысили за счет использования сразу всех трех белков, а также за счет использования демографических показателей (возраст, пол, уровень образования, аллельный статус APOE) и учета результатов когнитивных тестов. При этом улучшение точности давало использование обоих индикаторов, в то время как учет только результатов когнитивных тестов совместно с уровнями белков в плазме крови не повышал точность предсказаний.

Ученые также показали, что найденные ими белки плазмы крови можно использовать для отслеживания прогрессии деменции. Так, у людей с повышенным уровнем белков NEFL, GFAP и GDF15 в начале исследования риск развития деменции в будущем был в 2,5–3 раза выше. Таким образом, исследователи доказали, что выявленные ими биомаркеры могут предсказать риск деменции более чем за 10 лет до проявления клинических симптомов. Кроме того, они выяснили, что уровень белка GFAP, вероятно, специфичен для предсказания именно деменции, а не других неврологических, нейродегенеративных или психиатрических расстройств.

Из найденных учеными белков NEFL и ранее предлагался как биомаркер болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Однако связь GFAP, GDF15 и ряда других белков с деменцией была показана впервые. Чем именно объясняется эта связь, пока неясно, но ученые предполагают, что они могут быть ассоциированы с реактивным глиозом, дисфункцией гематоэнцефалического барьера, нейровоспалением, потерей синапсов и аксонов, апоптозом нейронов и клиренсом бета-амилоидов.

Высокий уровень «хорошего» холестерина связан с повышенным риском деменции