Белок CEMIP способствует развитию метастазов в мозге

Некоторые раковые клетки выделяют экзосомы, содержащие белок CEMIP. Он попадает в клетки сосудов мозга и микроглии, изменяет микроокружение и способствует метастазированию.

Credit:
Nemeziya | Shutterstock.com/

Зачастую первичная опухоль не является причиной смерти онкобольных. Большая часть пациентов погибает из-за развития метастазов в ведущих органах, в частности — в мозге. Последние чаще возникают при раке груди или легких, значительно повышают летальность и плохо поддаются лечению.

В целом, микроокружение клеток в мозге враждебно по отношению к распространяющимся раковым клеткам. Тем не менее, известно, что злокачественные клетки могут выделять экзосомы, модифицирующие ткани органа и облегчающие метастазирование. Международная группа ученых под руководством Дэвида Лайдена (David Lyden) и Дэвида Писапии (David Pisapia) описала такой процесс для метастазов в мозге.

Исследователи культивировали органотипические срезы мозга мышей, к которым добавляли экзосомы, продуцируемые клетками человеческих первичных опухолей мозга, легких и костей и метастатическими клетками. После добавления к срезам опухолевых клеток авторы оценивали степень колонизации (количество клеток на поверхности среза) и их инвазивность. Оказалось, что экзосомы метастатических клеток опухоли мозга способствуют и колонизации, и инвазии. Количественная масс-спектрометрия показала, что в этих экзосомах присутствовал гиалуронан-связывающий белок, индуцирующий клеточную миграцию (cell migration-inducing and hyaluronan-binding protein, CEMIP). Этот белок участвует в деполимеризации гиалуроновой кислоты, регуляции обмена кальция в клетке и сигнальном пути Wnt. Результаты подтвердились и на животной модели: предварительное введение экзосом, полученных от клеток метастазов, способствовало раннему развитию метастазов в мозге у мышей после внутрисердечного введения опухолевых клеток.

Чтобы доказать роль CEMIP, ученые выключили ген, кодирующий этот белок, посредством CRISPR-Cas9 в метастатических клетках опухоли мозга и проанализировали способность таких клеток расти в срезах. У мутантов изменилась морфология и поведение в сравнении с нормальными клетками: они потеряли веретенообразную форму, не взаимодействовали с сосудами и плохо внедрялись в ткань. Добавление экзосом клеток метастазов дикого типа восстановило инвазивность мутантов.

Пометив экзосомы с CEMIP флуоресцентным красителем, исследователи выяснили, что в наибольшем количестве их захватывают клетки микроглии и эндотелия сосудов мозга. Они провели секвенирование РНК этих клеток и показали, что у эндотелиальных клеток меняется экспрессия генов, участвующих в ремоделировании сосудов, ангиогенезе, миграции клеток и сигнальном пути Wnt. У клеток микроглии изменяется регуляция путей нейровоспаления, адгезии клеток и диапедеза. Таким образом, CEMIP меняет микроокружение клеток мозга, делая его более доступным для инвазии опухолевых клеток.

Исследователи оценили уровень CEMIP в срезах опухолей и метастазов пациентов. Оказалось, что у пациентов с метастазами в мозге в первичной опухоли было больше CEMIP, чем в опухолях больных с метастазами в других органах или без них. Авторы также показали, что можно определить количество белка в первичной опухоли после ее резекции и использовать результат для оценки риска развития метастазов в мозге.

Дэвид Лайден отметил: «Наши данные говорят о том, что блокировка CEMIP — хорошая стратегия для остановки распространения или лечения метастазов в мозге».

Источник

Rodrigues et al. // Tumour exosomal CEMIP protein promotes cancer cell colonization in brain metastasis. // Nature Cell Biology, 2019; DOI: 10.1038/s41556-019-0404-4

Цитата по  Scientists Identify Protein that Promotes Brain Metastasis

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно