Бета-клетки при диабете 2 типа теряют признаки зрелости

Дефекты митохондрий связаны с развитием метаболических заболеваний, в том числе диабета 2 типа. При диабете они выявляются во многих типах клеток, включая вырабатывающие инсулин бета-клетки. Причем в бета-клетках дефекты предшествуют развитию самого диабета.

При диабете 2 типа бета-клетки подвергаются дедифференцировке. У таких клеток нет факторов, присутствующих в зрелых бета-клетках, они могут экспрессировать другие гормоны. Пока неясно, являются ли дефекты митохондрий причиной дедифференцировки клеток при диабете. Исследователи из США выявили возможный механизм такой связи.

В бета-клетках, полученных от доноров с диабетом, было меньше мтДНК, также была снижена экспрессия мтРНК по сравнению со здоровыми контролями. И это не было связано со снижением массы митохондрий в клетке. Также авторы отмечали нарушения митофагии в бета-клетках. Все это указывает на дефект контроля качества митохондрий. На мышах ученые показали, что ожирение и инсулинорезистентность сами по себе не приводили к таким дефектам.

Авторы проверили, достаточно ли дефектов контроля качества митохондрий для того, чтобы нарушить работу бета-клеток. Для этого они получили мышей, у которых не было компонентом системы контроля качества митохондрий. Сначала это были мыши с делецией CLEC16A в бета-клетках. Их и контрольных мышей содержали на обычной или высокожировой диете. Все мыши на высокожировой диете набирали вес. Но только у мышей с делецией CLEC16A была нарушена выработка инсулина. В их бета-клетках были отмечены митохондрии с неправильной морфологией. Число бета-клеток у них снижалось без уменьшения числа альфа-клеток. Причем это не было связано с нарушением баланса пролиферации и апоптоза или с дефектами развития бета-клеток из-за делеции CLEC16A.

Затем исследователи получили мышей со сниженным содержанием мтДНК из-за делеции TFAM, регулятора целостности митохондриального генома, в бета-клетках. Ранние работы показали, что у таких мышей нарушена выработка инсулина и гомеостаз глюкозы. Новая работа продемонстрировала нарушения морфологии митохондрий в бета-клетках. У них тоже снижалось число бета-клеток без уменьшения числа альфа-клеток, и это не было связано с нарушением репликации или апоптоза.

В бета-клетках обеих линий мышей на обеих диетах повышалась экспрессия генов, характерных для незрелых клеток, и снижалась экспрессия генов, характерных для зрелых. В частности, снизилась экспрессия генов секреции инсулина и метаболизма митохондриальных липидов (при делеции CLEC16A), а также генов секреции инсулина и ключевых сигнальных путей, характерных для бета-клеток (при делеции TFAM). То же было показано для мышей с делецией Mitofusin 1 и 2. Иммуноокрашивание подтвердило экспрессию маркеров незрелых бета-клеток и снижение экспрессии зрелых без возврата к состоянию клеток-прекурсоров. Дальнейшие опыты показали, что это было связано с комплексной реакцией на стресс. Стресс вызывали не неправильная укладка митохондриальных белков или АФК, а нарушение окислительного фосфорилирования. Активации реакции на стресс и потере маркеров зрелости бета-клеток предшествовала модификация хроматина.

Дефекты контроля качества митохондрий нарушали работу и других тканей. При делеции Mfn1/2 или Tfam в печени мышей снижается количество мтДНК и экспрессия генов окислительного фосфорилирования без снижения массы митохондрий. Повышалась масса печени, развивался стеатоз, возникали другие дефекты физиологии печени, но без воспаления или фиброза. Как и в бета-клетках, в клетках печени снижалась экспрессия маркеров зрелости. То же происходят в клетках бурого жира. Затормозить этот процесс у мышей можно фармакологически с помощью ISRIB, ингибитора реакции клеток на стресс.

Таким образом, система контроля качества митохондрий играет важнейшую роль в поддержании клеточной идентичности и зрелости в метаболических тканях. По мнению авторов, эта связь нарушена при диабете 2 типа и других метаболических расстройствах.

Метформин снижает уровень глюкозы в крови, воздействуя на митохондрии