Блокировка опухолевого сигнала «не ешь меня» повысила эффективность иммунотерапии рака

Возможность использовать собственную иммунную систему человека для борьбы с раком давно привлекает внимание ученых и врачей. Коллектив под руководством исследователей из Института исследования рака имени Людвига (Ludwig Institute for Cancer Research) в Лозанне разработал новый подход к лечению солидных опухолей, основанный на адоптивном переносе клеток (adoptive cell transfer, ACT). Метод включает в себя извлечение Т-клеток пациента, их генетическую модификацию в культуре, направленную на улучшение способности Т-клеток распознавать и атаковать опухоль, и возвращение модифицированных клеток в организм пациента. «Хотя терапия Т-клетками показала огромный успех в лечении некоторых видов рака крови, солидные опухоли представляют собой более сложную задачу из-за иммуносупрессивных механизмов, действующих в микроокружении опухоли, — комментирует доктор Мелита Ирвинг, руководитель исследования. — Одних Т-клеток может быть недостаточно, поэтому мы изучаем способы повысить их эффективность путем интеграции других стратегий, усиливающих иммунитет».

Предыдущие исследования показывают, что CD47, иммуносупрессивный сигнал («не ешь меня»), распознаваемый сигнальным регуляторным белком α (SiRPα) на фагоцитах, экспрессируется большинством здоровых клеток и играет важную роль в гомеостазе тканей. Многие опухоли оверэкспрессируют CD47, тем самым прячась от иммунной системы. Блокада CD47 затруднена большим запасом этого антигена, токсичностью, связанной с лечением, и низкой терапевтической эффективностью существующих подходов. Чтобы решить эту проблему, Ирвинг и ее команда предложили модифицировать Т-клетки таким образом, чтобы блокада оси CD47/SiRPα происходила только в пределах опухолевого микроокружения.

Исследователи получили Т-лимфоциты с Т-клеточным рецептором (TCR), высокоаффинным к опухолевому антигену NY-ESO-1. Протестировав их на клеточной модели и убедившись в активации лимфоцитов антигеном, авторы работы дополнительно их модифицировали. Ученые сконструировали Т-клетки, экспрессирующие CV1, высокоаффинную секретируемую версию человеческого сигнального регуляторного белка альфа (SiRPα). CV1 связывается с CD47, тем самым подавляя сигнал «не ешь меня». Такая модификация сделает опухолевые клетки уязвимыми для макрофагов и модифицированных Т-клеток с более аффинным Т-клеточным рецептором. Сначала ученые предложили использовать рекомбинатный белок CV1, слитый с Fc-доменом иммуноглобулина IgG1, который служит сигнальной меткой для макрофагов. Однако в опытах in vivo выяснилось, что тогда макрофаги начинают атаковать и модифицированные Т-клетки, экспрессирующие такой конструкт. Поэтому исследователи решили остановиться на экспрессии только CV1 без Fc-хвоста. Это предотвращало атаку макрофагов на модифицированные Т-клетки.

Далее ученые протестировали комбинацию модифицированных Т-клеток с тремя моноклональными антителами — цетуксимаб, трастузумаб и авелумаб, — нацеленными, соответственно, на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) и лиганд 1 программируемой клеточной смерти (PD-L1). Каждое из них содержит функциональный хвост IgG1-Fc, необходимый для антителозависимого клеточного фагоцитоза макрофагами.

На модели клеточных культур ученые наблюдали значительное увеличение фагоцитоза клеток меланомы A375 макрофагами человека в присутствии цетуксимаба и/или авелумаба вместе с CV1. Исследователи связали такие результаты с наличием в структуре авелумаба и цетуксимаба Fc-хвостов, которые привлекают макрофаги к опухоли. «Удалив Fc-хвост, мы смогли уберечь Т-клетки от человеческих макрофагов, а комбинируя коинженерные Т-клетки с антителами, содержащими активный Fc-хвост, мы специфически усилили фагоцитоз опухолевых клеток макрофагами», — объяснила Ирвинг.

Дальнейшие опыты проводились на мышиной модели — животным подсаживали клетки меланомы, а затем вводили цетуксимаб или авелумаб и модифицированные Т-клетки. Совместное введение сдерживало рост опухоли и обеспечивало более длительную выживаемость мышей, тогда как антитела сами по себе этого эффекта не давали. Ученые также отметили изменения в иммунном микроокружении опухоли: инфильтрация Т-клетками усиливалась при введении антител.

Данное исследование подчеркивает сложность иммунотерапии рака и предлагает новую стратегию для лечения солидных опухолей. Модифицированные Т-клетки в таком подходе секретируют белок, блокирующий ингибиторные сигналы от опухолевых клеток, а вводимые с ними антитела усиливают фагоцитоз опухоли макрофагами. Ученым предстоит обширная работа по определению оптимальной дозы и подбора безопасного способа доставки лекарства в организм, но они отмечают, что стратегия перспективна для борьбы с опухолями, требующими агрессивного лечения.

Новая технология заставляет раковые клетки стать видимыми для иммунной системы