Ботокс может повысить эффективность радиотерапии опухоли

Периневральная инвазия (прорастание рака вдоль нерва) и высокая плотность нервов в микроокружении опухоли ассоциированы с худшим исходом при плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Схожие закономерности были показаны и для других типов рака. Однако не до конца понятно, как нервы влияют на рост опухоли и иммунную систему. Получив ответ на этот вопрос, можно повысить эффективность иммунотерапии, которая довольно низка при опухолях головы и шеи, не связанных с ВПЧ. В новой работе исследователи из США показали, что рост опухоли замедляется при денервации и этот процесс связан с активностью иммунного ответа.

Авторы секвенировали РНК опухолей головы и шеи, ответивших и не ответивших на радиационную и иммунотерапию. Резистентность к лечению была ассоциирована с высоким уровнем экспрессии генов аксоногенеза (маркер присутствия функциональных нервных клеток). Большая часть этих генов была связана с функционированием нервов, нейрогенезом и дифференцировкой.

Исследователи предположили, что нервы воздействуют на микроокружение опухоли. Они выбрали две иммунокомпетентные ортотопические мышиные модели рака головы и шеи (BALB/c и C57BL/6) и подтвердили, что инфильтрация нервов в опухоли происходит в них обеих. Тогда они провели аксотомию лицевого нерва до имплантации опухоли. Успех операции оценивали по отсутствию движения вибрисов. У мышей после операции опухоли росли медленнее, а сами мыши жили дольше. На мышиной модели без зрелых B- и T-клеток авторы подтвердили, что эффект денервации опосредован активностью иммунной системы.

С помощью проточной цитометрии ученые показали, что в результате денервации в лимфоузлах мышей повысилось количество CD8 и CD4 T-клеток и снизилось количество иммуносупрессивных регуляторных T-клеток. В микроокружении опухоли выросли количество активированных CD4 T-клеток (Th1) и уровень экспрессии PD-1 на CD4 T-клетках (PD-1 — не только признак истощения, но и активации). Также выросло число активированных CD8 T-клеток, экспрессирующих IFN-γ. Авторы сделали вывод, что в опухолях нервы подавляют активацию T-клеток.

Ученые проверили, сможет ли денервация повысить эффективность радиотерапии. Действительно, совместное проведение этих двух процедур значительно повышало эффективность лечения и выживаемость мышей.

Анализ нервов из микроокружения опухолей пациентов показал, что уровни экспрессии их генов были ниже, чем у контрольных нервов, профили экспрессии также отличались. Нервы из микроокружения экспрессировали CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина), который колокализовался с TRPV1. Воздействие на нервы ботулотоксином А, влияющим на высвобождение CGRP, хоть и не напрямую, замедлял рост опухоли, а дополнительная радиотерапия усиливала эффект. Пептид CGRP напрямую деактивировал CD8 T-клетки, что было показано как in vitro, так и in vivo.

Высвобождение CGRP сенсорными нейронами часто стимулируется потоком катионов через канал TRPV1. Нокаут TRPV1 у мышей снижал скорость роста опухоли, особенно в комбинации с радиотерапией.

Генетическая или фармакологическая блокировка высвобождения CGRP имела такое же влияние на микроокружение опухоли, что и денервация, — активация Th1 CD4 T-клеток и CD8 T-клеток. Таким образом, нервы напрямую подавляют активацию CD8-клеток и способствуют росту опухоли через высвобождение CGRP.

Авторы предполагают, что для повышения эффективности терапии можно таргетировать нервы в микроокружении опухоли. Для этого уже существуют препараты, одобренные FDA, такие как габапентин (лекарство от боли) и ботокс. Интересно, что в предыдущих исследованиях влияния гебапентина на рост опухоли были получены противоречивые результаты.

Хроническую боль при раке ротовой полости вызывает активность кальциевого канала ORAI1