CAR-T терапия с особым механизмом связывания CD19 помогает при неходжкинской лимфоме

Анти-CD19 CAR T-терапии (CART19) эффективны при B-клеточных неходжкинских лимфомах. Однако у части пациентов после терапии происходит рецидив. Эффективность лечения зависит от силы взаимодействия между химерным антигенным рецептором и CD19. На данный момент существует четыре одобренных FDA терапии CART19 — все они используют одноцепочечные вариабельные фрагменты, полученные из анти-CD19 антитела FMC63. Иногда FMC63 не может распознать эпитоп CD19 из-за мутаций в эпитопе или маскировки эпитопа, что снижает эффективность CART19-терапии.

Ранее исследователи сконструировали гуманизированное антитело h1218, способное связываться с альтернативным эпитопом CD19. На мышиных моделях B-клеточных опухолей h1218-CART19 показала лучшую эффективность по сравнению с FMC63-CART19. В новой работе, опубликованной в Molecular Cancer, ученые из США и Южной Кореи представили результаты фазы 1 клинических испытаний h1218-CART19 (в рамках КИ терапия получила обозначение AT101).

В исследовании принимали участие 12 пациентов, медианный возраст — 62,5 года, получавшие от 2 до 8 линий терапии (медиана — 3). Подтипы неходжкинских лимфом включали диффузную крупноклеточную В-лимфому, фолликулярную лимфому, мантийноклеточную лимфому и лимфому маргинальной зоны. Пяти пациентам ранее была проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток, одному пациенту —терапия негенномодифицированными NK-клетками, а три пациента получали биспецифические антитела CD20/CD3. AT101 вводили в виде однократной внутривенной инфузии в одной из трех дозировок (DL): DL-1 — 0,2 × 10⁶ клеток/кг, DL-2 — 1,0 × 10⁶ клеток/кг и DL-3 — 5,0 × 10⁶ клеток/кг. Параллельно пациенты получали химиотерапию флударабином и циклофосфамидом.

У 58,3 % пациентов было зафиксировано хотя бы одно побочное явление третьей степени. Нейтропения была наиболее распространенным побочным эффектом и, вероятно, была связана с химиотерапией. Анемия третьей степени наблюдалась у четырех пациентов, у двух — тромбоцитопения третьей степени и более. У одного пациента на 19-й день развился сепсис, он выздоровел благодаря антимикробной терапии, однако через 27 дней после первого заражения у него развился новый септический шок, и наступила смерть от полиорганной недостаточности. Синдром высвобождения цитокинов отмечен у четырех пациентов, причем у одного пациента он был тяжелым. Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными клетками, возник у трех пациентов, и был тяжелым у одного пациента, получавшего дозировку DL-1.

Из 12 пациентов только один не ответил на терапию AT101. Все остальные пациенты ответили на терапию с общей частотой ответа 91,7 %, а полный ответ наблюдался у 10 пациентов (75%). В первый месяц общий ответ составил 83,3 %, а полный ответ наблюдался у 8 пациентов (66,7 %). На 3-й месяц 8 пациентов из 11 оставшихся в живых были в состоянии полного ответа на терапию (72,7 %). В том числе полный ответ был у всех шести пациентов, получавших более высокие дозы AT101 (DL-2 и DL-3). Медиана наблюдения составила 9,3 месяца, выживаемость без прогрессирования заболевания — 75%, общая выживаемость — 82,5%. Исходя из результатов, авторы исследования выбрали дозировку DL-3 для фазы 2 клинических испытаний.

В фазу 1 не включали пациентов, ранее уже получавших одобренную CART19 терапию. В фазе 2 эффективность нового препарата будет изучена и на таких пациентах.

Покрытые полиэтиленгликолем CAR-T клетки вызывают меньше побочных эффектов