Дегу лучше моделируют болезнь Альцгеймера, чем мыши и крысы

Для поиска эффективного лекарства от болезни Альцгеймера необходимо моделировать эту болезнь на животных. В настоящее время существует более 170 таких моделей, но все они не идеальны. Например, мышиные модели слишком короткоживущие, поэтому на них не получается наблюдать развитие заболевания на поздних стадиях.

Ученые из Калифорнийского университета в Ирвайне (США), опубликовавшие статью в Acta Neuropathologica Communications, предложили в качестве модели болезни Альцгеймера экзотический объект — южноамериканских грызунов дегу (Octodon degus). Зверьки отличаются дневной активностью (и этим больше похоже на людей, чем активные ночью мыши и крысы), развитой социальностью и большой для их размера продолжительностью жизни — до восьми лет. Дегу также демонстрируют довольно высокие когнитивные способности, которые отчетливо снижаются с возрастом.

Обнаруживается сходство с людьми и на биохимическом уровне. Аминокислотные последовательности бета-амилоидов, из которых в пораженном болезнью мозге формируются амилоидные бляшки, у человека и дегу очень похожи. По этой причине бета-амилоид дегу более склонен образовывать бляшки, чем мышиные и крысиные бета-амилоиды. Эта особенность уже была замечена ране, и дегу пробовали в качестве модельных животных для болезни Альцгеймера. Но результаты были неоднозначными, потому что использовались разные инбредные лабораторные линии дегу. Авторы новой работы сделали ставку на нелинейных (аутбредных) дегу и оценили их перспективы в качестве модели.

Животные, с которыми проводили эксперименты, были потомками диких самок дегу, отловленных в Чили. Они представляли лабораторную колонию аутбредных животных с естественным уровнем генетического разнообразия. В возрасте от 4 до 5,5 лет 146 дегу взяли в поведенческий эксперимент. В клетку поместили трубку, заполненную субстратом с пищевыми таблетками, которые можно было достать, залезая внутрь и роясь в субстрате. В эффективном выполнении этого теста задействованы гиппокамп и префронтальная кора.

Для каждого животного считали количество таблеток, добытых за определенное время. Все молодые животные справлялись с тестом хорошо, с возрастом качество его выполнения снижалось. Дегу, получившие более 75% таблеток за 6 часов, попадали в группу Non-AD (без болезни Альцгеймера). Количество менее 25% таблеток за 6 часов считалось критерием когнитивных нарушений. Дегу с таким результатом относили к группе AD-like (подобные пациентам с болезнью Альцгеймера).

Мозг 12 животных (6 Non-AD и 6 AD-like) проанализировали иммуногистохимическими и микроскопическими методами. В мозге Non-AD дегу практически не было бета-амилоидных бляшек. В мозге AD-like дегу наблюдалось накопление бета-амилоида и образование бляшек, особенно в гиппокампе и коре. Эти явления коррелировали с когнитивными нарушениями.

Другой маркер болезни Альцгеймера — нейрофибриллярные клубки, образованные гиперфосфорилированным тау-белком. До сих пор у дегу этот показатель не исследовали. Авторы работы использовали два специфических моноклональных антитела, при помощи которых обнаружили значительное накопление тау-белка в разных структурах мозга дегу из группы AD-like. Особенно много его было в энторинальной коре, гиппокампе и проводящих путях из белого вещества.

В мозге AD-like дегу также были повышены маркеры воспаления по сравнению с мозгом Non-AD дегу. Кроме того, у AD-like дегу происходила потеря нейронов, иными словами, нейродегенерация, как и у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Наконец, в мозге AD-like дегу зарегистрировали еще один характерный признак человеческой болезни Альцгеймера — гиперреактивность нейронов в некоторых структурах мозга. Ее определили по экспрессии гена c-Fos.

Исследователи отмечают, что только у трети пожилых дегу нарушалось выполнение поведенческого теста. Точно так же лишь у части людей в преклонном возрасте развивается болезнь Альцгеймера. «То, что не все дегу демонстрировали с возрастом нарушение поведения и нейропатологические изменения, показало нам преимущество аутбредных животных перед линейными в моделировании болезни», — объяснил Сянмин Сюй, профессор анатомии и нейробиологии Школы медицины Калифорнийского университета в Ирвайне. Поскольку в развитии этой патологии участвуют много генов, определенный уровень генетического разнообразия необходим, чтобы получить распределение ассоциированных с болезнью аллелей, схожее с таковым в человеческой популяции.

Интересно, что наблюдались и сходные гендерные различия — в группе AD-like было больше самок, чем самцов, а у людей от болезни Альцгеймера чаще страдают женщины. Поскольку дегу живут долго, у них удалось зарегистрировать и патологии, которые у людей зачастую развиваются на фоне болезни Альцгеймера: диабет 2 типа, дегенерация сетчатки и атеросклероз.

«Взятые вместе, наши результаты показывают, что у части аутбредных дегу с возрастом спонтанно развивается фенотип болезни Альцгеймера, с нарушением поведения и нейропатологией. Это говорит о том, что дегу — перспективная естественная модель для исследования этой болезни», — подытоживает Сянмин Сюй.