Делеция в гене SMIM1 связана с меньшим расходом энергии и избыточным весом

За последние 50 лет количество людей, страдающих ожирением, в мире почти утроилось, и к 2030 году может достигнуть миллиарда. Это создает значительную нагрузку на экономику и медицину. Основной причиной ожирения является дисбаланс в потреблении и расходе энергии, вызванный сочетанием образа жизни, экологических и генетических факторов. Ожирение относится к полигенным признакам; однако в редких случаях можно выделить отдельные генетические полиморфизмы, ответственные за накопление избыточного веса. Новое исследование прибавляет к этому списку потерю функции гена SMIM1.

Делеция 17 нуклеотидов в гене SMIM1 (rs566629828) в гомозиготном состоянии приводит к отсутствию этого белка во всех тканях (SMIM1^–/–). Носители этого варианта имеют Vel-негативную группу крови; продукт этого гена — мембранный белок, который как раз и содержит антиген Vel. При данной мутации Vel отсутствует на эритроцитах, и переливание Vel-положительной крови может вызвать продукцию антител. Таким пациентам в дальнейшем можно переливать только Vel-негативную кровь, что сопряжено со значительными сложностями, поскольку эта группа крови в европейских странах встречается у одного человека на несколько тысяч, а в Азии и Африке еще реже. По оценке авторов исследования, в мире может быть около 200 тысяч людей с таким генотипом.

Ученые из Великобритании вместе с коллегами из других стран проанализировали данные Британского биобанка (UK Biobank), чтобы определить, связан ли вариант утраты функции (LoF) в гене SMIM1 с какими-либо дополнительными характеристиками, помимо группы крови. Оказалось, что гомозиготы по варианту утраты функции в гене SMIM1 генетически предрасположены к избыточному весу или ожирению.

Исследователи проанализировали данные 488 376 пациентов и обнаружили, что участники с генотипом SMIM1^–/– имеют избыточный вес, SMIM1^–/– также связан с индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии, и жировой массой на обеих руках. Вес увеличивался в среднем на 4,6 кг у женщин и 2,4 кг у мужчин (то есть у женщин эффект сильнее). Интересно, что женщины с генотипом SMIM1^–/– имели пониженные уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), а у мужчин такого снижения не наблюдалось. Биохимический анализ крови выявил у пациентов с SMIM1^–/– повышенные уровни триглицеридов, ферментов печени и мочевой кислоты.

Для валидации полученных результатов ученые получили образцы крови и данные о здоровье от 25 жителей Великобритании (12 женщин и 13 мужчин) и сравнили их с данными 180 людей (100 женщин и 80 мужчин), которые имели как минимум один референсный аллель для варианта rs566629828. Тенденция к повышенному весу у SMIM1^–/– индивидов сохранялась в новых группах. Также ученые обнаружили ассоциацию SMIM1^–/– с повышенными средними уровнями аланиновой аминотрансферазы и аспартатовой трансаминазы, увеличенным соотношением лептин/адипонектин и повышенным уровнем свободных жирных кислот, что свидетельствует об увеличении массы тела и инсулинрезистентности. Кроме того, у индивидов с генотипом SMIM1^–/–были снижены средние уровни общего трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4); эти показатели также могут быть связано с увеличением веса.

Затем ученые пригласили 12 индивидов с генотипом SMIM1^–/– для двухдневного метаболического обследования. Они измерили маркер общей метаболической активности организма — энергетические затраты в состоянии покоя (REE) с помощью непрямой калориметрии, а также состав тела с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA).

Индивиды с генотипом SMIM1^–/–имели более низкий REE, скорректированный по безжировой массе (то есть тратили меньше энергии). Средние уровни свободного Т3, но не свободного Т4, у них были ниже по сравнению с контрольной группой. Однако уровни тиреоглобулина не отличались между группами, следовательно, низкий уровень тиреоидных гормонов в плазме, вероятно, не связан с дисфункцией щитовидной железы. Результаты РНК-секвенирования этих тканей, полученные из разных организмов, указывают на то, что SMIM1 играет некую роль в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.

Наконец, исследователи сравнили данные, полученные на британцах, с результатами их датских коллег, и результаты подтвердили ассоциацию SMIM1^–/–с избыточным весом. Метаанализ всех индивидов показал, что люди с отсутствием SMIM1 чаще принимают статины по сравнению с контролями, то есть среди них больше людей, считающихся предрасположенными к сердечно-сосудистым заболеваниям. Анализ статистики госпитализаций выявил повышенный риск церебральных событий (пять кровоизлияний в мозг и пять тромботических инсультов среди 65 участников с генотипом SMIM1^–/–, для которых была доступна статистика).

Таким образом, гомозиготные по варианту утраты функции в гене SMIM1 пациенты имеют избыточный вес, дислипидемию, измененное соотношение лептина и адипонектина, повышенные уровни ферментов печени и пониженные уровни гормонов щитовидной железы, что может приводить к ожирению. Авторы отмечают, что типирование донорской крови будет выявлять все больше таких людей. Им необходимы своевременная профилактика избыточного веса и, возможно, специфическое лечение.

Найдены новые генетические варианты, которые нарушают регуляцию пищевого поведения и способствуют ожирению