Диабет способствует появлению и размножению устойчивых к антибиотикам штаммов золотистого стафилококка

У людей с диабетом часто развиваются тяжелые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, трудно поддающиеся лечению. Гипергликемия при отсутствии контроля над диабетом повышает риск таких инфекций. Люди с диабетом более чувствительны к инфекциям еще и из-за общего подавления иммунитета и нарушения кровообращения в конечностях.

Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) — распространенный патоген, заражающий людей с диабетом. При гипергликемии S. aureus использует избыток глюкозы как источник углерода и становится гипервирулентным. У мышей с диабетом подавлена иммунная реакция и фагоцитоз. В результате таким пациентам назначают антибиотики, которые часто не срабатывают. Исследователи из США проверили, будет ли золотистый стафилококк быстрее развивать антибиотикорезистентность в среде, характерной для организма людей с диабетом, по сравнению со здоровым организмом.

Авторы вызвали диабет у мышей C57BL/6J стрептозотоцином, а затем заразили их метициллин-резистентным штаммом S. aureus JE2. Инфекцию лечили рифампицином. Резистентность к рифампицину легко возникает у стафилококка из-за замен в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу РНК-полимеразы. Антибиотик вводили в течение четырех дней после заражения, а потом анализировали бактериальную нагрузку. У мышей с диабетом бактериальная нагрузка была значительно выше, чем у мышей без диабета. Также у мышей с диабетом во всех случаях встречались резистентные к рифампицину бактерии, а у мышей без диабета — нет. Минимальная ингибирующая концентрация у них выросла в 32 000 раз. Причина, как и ожидалось, была в мутациях в гене rpoB.

По предположению авторов, резистентность встречается чаще просто потому, что у мышей с диабетом больше популяция S. aureus и больше мутаций, на которые воздействует отбор. Признаков наличия гипермутаторов выявлено не было.

Исследователи посмотрели, влияют ли на рост резистентности факторы самих бактерий или организма-хозяина. Инфекция S. aureus протекает тяжелее в том числе потому, что у людей с диабетом при активации иммунных клеток фагоциты не производят достаточно свободных радикалов из-за нарушения работы сигналинга транспортера глюкозы GLUT1. Недавно было показано, что рапамицин у мышей без диабета тоже способствует тяжелому протеканию стафилококковой инфекции из-за нарушения сигналинга GLUT1 в фагоцитах. Так что авторы симулировали ингибирование иммунной системы диабетом без гипергликемии с помощью рапамицина. У таких мышей была незначительно выше бактериальная нагрузка, чем у контрольных мышей. А рифампицин эффективно уничтожал бактерии, как и у мышей, которым не давали рапамицин. Резистентные изоляты выявляли в 50% поражений у мышей под действием рапамицина. Так что иммунная супрессия участвует в возникновении резистентности к антибиотикам, но не объясняет быструю экспансию резистентных мутантов, характерную для условий диабета.

Авторы предположили, что дело в избытке глюкозы. Эффект глюкозы оценили in vitro. Стафилококк растили до стационарной фазы без глюкозы; в культуре присутствовало около 10² CFU резистентных бактерий. Потом в культуру добавили глюкозу или эквивалентное количество казаминокислот. В присутствии рифампицина в течение 48 часов популяция резистентных бактерий увеличивалась только при добавлении глюкозы.

Чаще всего для борьбы с метициллин-резистентными штаммами S. aureus используют ванкомицин. Но у пациентов с диабетом в три раза выше риск заразиться штаммом с умеренной устойчивостью к ванкомицину. У таких бактерий присутствует несколько мутаций, которые изменяют синтез клеточной стенки. Этого достаточно для возникновения определенного уровня устойчивости, но энергетически это затратно. Такие бактерии часто растут с отклонениями и медленнее, чем чувствительные, они менее вирулентны.

У мышей с диабетом устойчивый к ванкомицину штамм рос медленнее, чем JE2, но гораздо быстрее, чем тот же штамм у мышей без диабета. Очаги поражения у мышей были также крупнее. Среди бактерий, заражавших мышей с диабетом, развивалась устойчивость к ванкомицину при заражении чувствительным штаммом. Таким образом, условия, создаваемые в организме мыши с диабетом, восстанавливали вирулентный потенциал резистентных к ванкомицину штаммов и поддерживал их появление в ходе инфекции.

Терапия мышей с диабетом инсулином подавляла возникновение устойчивых к рифампицину штаммов, несмотря на то что уровень глюкозы в крови нормализовался не до конца. Авторы делают вывод, что диабет способствует возникновению и размножению штаммов золотистого стафилококка с антибиотикорезистентностью.

Липидные наночастицы с мРНК лечат диабетические раны