Липидные наночастицы с мРНК лечат диабетические раны

Типичное осложнение гипергликемии — диабетические трофические язвы, которые чаще всего появляются на стопах и пальцах ног. Они бывают устойчивыми к традиционным методам лечения и представляют серьезную угрозу для здоровья миллионов людей во всем мире. Заживлению раны препятствуют активные формы кислорода (АФК), которые играют важную роль в межклеточном сигналинге и иммунных реакциях, однако в избыточных количествах повреждают биомолекулы и ткани. Также регенерации препятствуют провоспалительные макрофаги типа М1, выделяющие фактор некроза опухоли альфа и другие провоспалительные цитокины. Противовоспалительные макрофаги М2, напротив, могут способствовать заживлению.

Исследователи из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай вместе с коллегами из других научных центров испытали на мышиной модели диабетических ран липидные наночастицы с мРНК, кодирующей цитокин IL-4. В состав наночастиц ввели специально сконструированые липиды с трисульфидными линкерами (-S-S-S-). В присутствии АФК из трисульфидов образуется антиоксидант H₂S, таким образом, концентрация АФК снижается химическим путем. Кроме того, эта реакция способствует деградации липидных наночастиц и высвобождению мРНК.

Авторы синтезировали библиотеку из 98 АФК-чувствительных липидных наночастиц с различными гидрофобными «хвостами» липидов (от их строения зависит эффективность доставки мРНК в макрофаги) и трисульфидными линкерами. В наночастицы TS2, показавшие наилучшие антиокислительные свойства in vitro, загрузили мРНК интерлейкина 4 — цитокина, способствующего переходу макрофагов М1 в М2. 

В макрофагах, инкубированных вместе с такими липидными наночастицами, индуцировалась экспрессия IL4, они меняли провоспалительный фенотип М1 на противовоспалительный фенотип М2. Затем провели эксперименты на моделирующих диабет мышах db/db, которым делали раны на спинках. После наложения на раневую поверхность геля с наночастицами, нагруженными мРНК интерлейкина 4, концентрации АФК в ране нормализовались, усиливалось образование эпидермиса, сосудов и миофибробластов. Также in vivo была подтверждена смена фенотипа макрофагов на противовоспалительный. Липидные наночастицы нового состава превосходили по эффективности и аналоги, и свободную мРНК.

 Липидные наночастицы с мРНК ускоряют заживление раны. Credit: PNAS (2024). DOI:  10.1073/pnas.2322935121.

«Дисфункциональные макрофаги вызывают диабетические незаживающие раны, но мы можем перепрограммировать их, чтобы остановить повреждение и помочь процессу заживления», — комментирует руководитель исследования Ичжоу Дун. «После дальнейших исследований и проверки эта терапия РНК-ЛНП может совершить революцию в лечении диабетических ран», — добавляет он. Подобный подход может быть полезен и при лечении ран других типов, как острых, так и хронических.

В январе 2024 года те же авторы опубликовали статью о липидных наночастицах с РНК, которые усиливают регенерационную активность стволовых клеток из жировой ткани при лечении диабетических ран. В этой работе использовали самоамплифицирующуюся РНК, которая кодировала терапевтические белки, и мРНК белка Е3, помогающего двухцепочечной РНК ускользать от иммунного ответа.

Ингибитор гепараназы защищает глаза и почки от осложнений при диабете