Долгий ковид связан с нарушением системы комплемента

Приблизительно у 20% пациентов, перенесших COVID-19, и у 5% всех инфицированных SARS-CoV-2 людей развиваются долговременные осложнения, которые называют долгим ковидом. Симптомы могут включать утомляемость и нарушение когнитивных функций. Неясно, почему некоторые люди испытывают осложнения, а другие нет. Возможные объяснения включают в себя повреждение тканей, присутствие резервуаров вируса, аутоиммунитет и воспаление. В настоящее время не существует ни диагностических тестов для определения долгого ковида, ни специфичной терапии. Исследователи из Швейцарии и США проанализировали протеом сыворотки 39 здоровых контролей и 113 пациентов с COVID-19 в поисках биомаркеров долгого ковида.

Коронавирусную инфекцию у пациентов подтверждали методом ПЦР с обратной транскрипцией. Их состояние проверяли через шесть и 12 месяцев. Согласно критериям ВОЗ, 37 человека (33%) перенесли заболевание тяжело. Спустя шесть месяцев 65 человек (58%) полностью оправились, 48 пациентов сообщали о наличие одного или более симптомов. Если единственными симптомами были нарушения обоняния или вкуса, такие случаи не учитывались. Также 22 человека испытывали один и более симптомов спустя год.

У пациентов сыворотку отбирали в ходе острой фазы заболевания и спустя шесть месяцев. Для анализа использовали платформу SomaScan, которая содержит 7289 различных аптамеров, таргетирущих белковые эпитопы человека. Некоторые аптамеры таргетируют один и тот же белок, так что всего платформа может детектировать 6596 белков человека. Белковый состав сыворотки различался у пациентов, которые болели тяжело, и у пациентов с заболеванием умеренной тяжести. Также были выявлены отличия между пациентами с долгим ковидом и без симптомов через шесть месяцев.

Авторы определили все аптамеры, ассоциированные с долгим ковидом, при этом они учитывали такие параметры, как возраст, пол и статус госпитализации. У пациентов с долгим ковидом во время острой фазы были обогащены пути «каскад комплемента», «регуляция каскада комплемента» и «иммунная система». Они в значительной степени пересекались с путями, обогащенными у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Чтобы найти биомаркеры долгого ковида, подходящие для пациентов с умеренным течением болезни, авторы проанализировали белки, специфичные для долгого ковида и определяемые через шесть месяцев. Оказалось, что спустя шесть месяцев у пациентов с долгим ковидом значительно снижен уровень компонента комплемента 7 (C7).

C7 относится к системе комплемента, части врожденного иммунного ответа, таргетирующей патогены и обломки клеток. Систему комплемента активирует комплекс антиген-антитело (классический путь) или сахара бактерий (лектиновый путь), она также может активироваться самостоятельно на поверхности клеток (альтернативный путь), так что требуется ее регуляция. Все три пути активации ведут к разрезанию C5 на C5b, который связывается с C6, C7, C8, C9 и формирует терминальный комплекс комплемента (мембраноатакующий комплекс системы комплемента, TCC). Этот комплекс может интегрировать в клеточную мембрану и опосредовать активацию или лизис клетки. Пентраксины также могут активировать пути комплемента.

Дополнительный анализ показал, что с долгим ковидом сильнее всего связаны пути пентраксинов и альтернативной активации комплемента в острой фазе. Спустя шесть месяцев самые значительные отличия показал TCC. Исследования на независимой внешней когорте подтвердили различия в уровнях экспрессии компонентов TCC у людей с долгим ковидом и без. В целом, у пациентов с долгим ковидом была нарушена система комплемента.

Патологическая активация системы комплемента связана с гемолизом, иммуновоспалительным ответом, включая активацию тромбоцитов и эндотелиальных клеток и изменения в иммунных клетках, например, нейтрофилах. Авторы идентифицировали несколько измерений, ассоциированных с долгим ковидом: снижение уровней гемопексина, ICAM-1 и S100-A8/A9 и повышение уровней тромбоспондина-1 и фактора фон Виллебранда (vWF). Для долгого ковида было характерно повышение уровней маркеров повреждения тканей, а также наличие агрегатов из моноцитов и тромбоцитов.

На развитие долгого ковида сильнее всего влияли возраст пациента, соотношения C5bC6/C7 и vWF/ADAMTS13 и индекс массы тела. Наличие соотношений белков увеличило точность пердиктивной модели. Новые данные могут указать путь к разработке терапии. Вовлечение системы комплемента и тромбовоспаления в развитие долгого ковида не противоречит другим гипотезам о появлении этого состояния.

Два биомаркера крови могут предсказать когнитивные нарушения после COVID-19