Дрозофилы с мутацией в гене шизофрении отвечают на галоперидол
Ученые создали модельных мух с мутацией в гене Rim, человеческий ортолог которого связан с шизофренией. Мухи демонстрировали нарушения поведения и циркадных ритмов, характерные для шизофрении. При этом галоперидол восстанавливал уровень дневной и ночной активности до нормы.
Credit: University of Bristol | Пресс-релиз
Согласно результатам недавних GWAS, ген RIM1 ассоциирован с шизофренией, однако его роль в патофизиологии заболевания неясна. Ученые из Великобритании и Чили создали модельных дрозофил с мутацией в Rim, ортологе RIM1, и проанализировали особенности их поведения.
Ранее на личинках дрозофил было показано, что Rim вовлечен в нейротрансмиссию, кластеризацию кальциевых каналов (VGCC) и синаптическую пластичность. Авторы нового исследования работали со взрослыми мушками с дефицитом Rim, особое внимание уделяя нарушениям поведения, характерным для пациентов с шизофренией.
Например, шизофрения часто сопровождается нарушением обоняния. У дрозофил, мутантных по Rim, ухудшалась реакция на отталкивающее пахучее вещество (бензальдегид) по сравнению с контрольными мушками дикого типа. Ольфакторная дисфункция приводила к изменению социального поведения. В замкнутом пространстве мутантные мушки, в отличие от контрольных, не собирались в группы. Дистанция между соседними особями была увеличена в 1,4 раза. При этом изменений движения не наблюдалось, то есть все различия между контрольными и мутантными мушками обусловлены нарушениями социальных, а не локомоторных функций.
Ученые проверили роль Rim в различных отделах центральной нервной системы дрозофил, выключая его с помощью РНК-интерференции. Проекционные нейроны антеннальной доли посылают ольфакторную информацию выше, в грибовидные тела, где формируется ольфакторная память, и в боковой рог, участвующий во врожденных ольфакторных реакциях. (Схема отделов нервной системы дрозофил, отвечающих за восприятие запахов, приведена на иллюстрации.) На восприятии запахов и поведении отражался нокдаун Rim в проекционных нейронах антеннальной доли, но не в грибовидных телах. Дальнейший анализ показал, что дефицит Rim приводит к изменениям морфологии синапсов нейронов антеннальной доли, иннервирующих боковой рог.
При шизофрении нарушаются циркадные ритмы. Наблюдение за перемещениями дрозофил в условиях полной темноты показало, что дефицит Rim сбивает циркадные ритмы и у них. В норме у дрозофил происходят дневные и ночные перестройки дорсальных терминальных синапсов в определенной субпопуляции вентральных латеральных нейронов циркадных часов. Нокдаун Rim в этих нейронах приводит к отмене перестроек и нарушению цикла накопления в нейронах пептида PDF, регулирующего циркадные часы.
Авторы провели фармакологическую валидацию модели, проанализировав действие антипсихотика галоперидола на мутантных мушек. Дрозофилы с дефицитом Rim, получившие галоперидол вместе с кормом, демонстрировали увеличение двигательной активности в дневное время и снижение ее в ночное время, то есть циркадные ритмы приходили в норму. При этом на контрольных мушек галоперидол никак не влиял, а у мутантных активность восстанавливалась до уровня контрольных.
Таким образом, потеря Rim в различных популяциях нейронов у дрозофил приводит к ряду поведенческих отклонений, воспроизводящих нарушения, характерные для пациентов с шизофренией. При этом стандартный препарат галоперидол, применяющийся для терапии этого заболевания, восстанавливает до нормы двигательную активность мушек. По мнению авторов, дрозофил можно использовать для моделирования шизофрении, изучения ее патофизиологии и тестирования лекарств.
Источник
Hidalgo, S., Campusano, J.M. & Hodge, J.J.L. // Assessing olfactory, memory, social and circadian phenotypes associated with schizophrenia in a genetic model based on Rim. // Translational Psychiatry 11, 292 (2021); DOI: 10.1038/s41398-021-01418-3