Два препарата снимают признаки синдрома Ретта в органоидах мозга

Синдром Ретта — редкое генетическое заболевание, поражающее преимущественно женщин — связан с мутацией сцепленного с Х-хромосомой гена МЕСР2, который кодирует белок эпигенетической регуляции MeCP2. Дефицит этого белка приводит к нарушениям развития нервной системы и регрессу приобретенных в младенчестве навыков. Нейробиологические механизмы связи мутаций МЕСР2 с синдромом Ретта неясны, однако исследования на мышиных моделях указывают на синаптическую дисфункцию, которая, по мнению ученых, является основной патологией данного заболевания и возможной мишенью лечения.

Разработка терапии синдрома Ретта и других нарушений развития нервной системы до сих пор были ограничены отсутствием наиболее подходящих моделей. В новой работе в качестве платформы для скрининга и выявления препаратов, способных специфически устранять нейроцитопатологию, вызванную нокаутом МЕСР2, ученые использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) от пациентов с синдромом Ретта. Исследователи не только дифференцировали ИПСК в нейроны, но и вырастили нейросферы и кортикальные органоиды. Чтобы сымитировать мозаичное строение тканей, характерное для женского организма, команда сконструировала органоиды мозга из смеси нейронов с дефицитом MECP2 и нормальных клеток.

«Мутация гена, вызывающая синдром Ретта, была обнаружена несколько десятилетий назад, но прогресс в ее лечении отставал отчасти из-за того, что исследования на мышах не были перенесены на людей. Это исследование было вызвано потребностью в модели, которая лучше имитирует человеческий мозг», — говорит главный автор работы Алиссон Муотри, профессор педиатрии и клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Отсутствие MECP2 послужило причиной морфологических и физиологических изменений в органоидах. Так, изменилась форма нейронов, паттерны экспрессии генов, производство нейротрансмиттеров, формирование синапсов, снизилась активность кальция и, как следствие, активность нейронной сети.

В поисках средства для компенсации отсутствия МЕСР2 авторы проверили на органоидах мозга 14 лекарств, противодействующих патологиям синапсов и нейротрансмиттеров. Из всех кандидатов наиболее успешными оказались два: нефирацетам и РНА 543613. Эти препараты специфически восстанавливают синаптическую активность в нейронах с дефицитом белка МеСР2 и не оказывают заметного влияния на контрольную органоиды с нормальным MECP2. Количество активных нейронов в органоидах синдрома Ретта после лечения увеличилось примерно вдвое. В пользу этих препаратов говорит и то, что они ранее были протестированы в фазах 1 и 2 клинических испытаний для лечения других заболеваний нервной системы. Известно, что они преодолевают гематоэнцефалический барьер и безопасны для человека.

Авторы считают, что полученные результаты дают предпосылки к клиническим испытаниям нефирацетама и РНА 543613 на пациентах с нарушениями психического развития, обусловленных дефицитом МЕСР2.