Эпигенетический профиль злокачественных В-лимфоцитов меняется при трансдифференцировке

Ученые проследили судьбу эпигенетических модификаций при превращении злокачественного В-лимфоцита в функциональный макрофаг, а также влияние меток на экспрессию генов.

Credit:
Kateryna Kon | Shutterstock.com

Регуляция экспрессии генов с помощью эпигенетических модификаций играет важную роль в определении функций и поведения клетки, позволяя по-разному использовать генетический потенциал. Известно, что раковые клетки используют эпигенетические перестройки в качестве механизма устойчивости к противоопухолевым препаратам. Подобная клеточная пластичность, называемая трансдифференцировкой, наблюдается в процессе гемопоэза при дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток и при лейкемии.

Наиболее изученной эпигенетической модификацией сейчас считается метилирование, однако о его роли в трансдифференцировке известно не много.

При определенных условиях В-лимфоциты способны становиться функциональными макрофагами. Это было показано на нормальных В-клетках мыши при их индукции фактором транскрипции C/EBPα. Также в качестве индуктора успешно применялся химерный белок C/EBPαER, состоящий из C/EBPα и рецептора эстрогена.

В новой работе группа ученых из Испании исследовала изменения, происходящие в метиломе в процессе трансдифференцировки. Для этого они использовали экспрессию C/EBPαER в качестве индуктора в злокачественных человеческих В-лимфоцитах. Данные о метилировании генома собирались на протяжении 7 дней.

Был определен 251 CpG сайт с измененной меткой. Подавляющее большинство сайтов претерпели деметилирование, при этом 141 сайт находился в генах с известными функциями, оставшаяся часть пришлась на участки генома, не содержащие известных генов.

Из 141 сайта, попавшего в область генов, 41 сайт пришелся на области связывания транскрипционных факторов, которые активировались при деметилировании, что приводило к повышению уровня экспрессии групп генов, отвечающих за развитие иммунной системы и дифференцировку лейкоцитов, а также ряда гомеобоксных генов. Также ученые обнаружили деметилирование генов IL1RN (антагонист рецептора интерлейкина-1) и ITGAX (интегрин альфа-Х), экспрессия которых характерна для макрофагов. Уровень кодируемых ими белков был существенно выше, чем у контрольных лимфоцитов, не подвергавшихся трансдифференцировке.

Сайты метилирования, не попавшие в область известных генов, проанализировали дополнительно, используя данные Promoter Capture Hi-C для макрофагов. 72 сайта СрG были отнесены к регуляторным участкам, 34 из них коррелируют с экспрессией 52 генов.

Результаты исследования позволяют приблизиться к пониманию механизма трансдифференцировки В-лимфоцитов при терапии лейкемии. Эффективность лечения существенно повысится, если заблокировать эпигенетические перестройки в геноме В-лимфоцита: в таком случае лимфоцит не сможет уклониться от действия лекарств с помощью трансдифференцировки.

Источник

Alberto Bueno-Costa, David Piñeyro, Marta Soler, et al. // B-cell leukemia transdifferentiation to macrophage involves reconfiguration of DNA methylation for long-range regulation. // Leukemia, 2019; DOI: 10.1038/s41375-019-0643-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно