Ожирение у матери вызывает метаболический стресс у потомства через микроРНК

Ожирение у матери во время беременности влияет на развитие плода, повышает риски появления у потомства метаболических расстройств, включая ожирение, инсулинорезистентность, диабет 2 типа и кардиометаболические заболевания. Но механизм такого влияния неясен.

Исследователи из Китая предположили, что дело в малых внеклеточных везикулах (sEV). sEV диаметром 50–150 нм могут доставлять биоактивные грузы, включая белки, липиды и малые некодирующие РНК. Ранее авторы работы показали, что циркулирующие sEV могут передавать информацию не только между органами, но и между индивидами. Материнские sEV, обогащенные микроРНК, передаются плоду, где меняют экспрессию генов у тканей.

Чтобы изучить роль sEV, исследователи вызвали ожирение у самок мышей с помощью высокожировой диеты до наступления у них беременности. Состояние плода и самки изучили на 18,5 день гестации. У самок были повышены уровни инсулина и холестерина, но не глюкозы и триглицеридов. У потомков самок с ожирением были повышены масса тела и уровни глюкозы по сравнению с потомством контрольных мышей. Количество детенышей и масса плаценты не различались между группами. Пол детенышей не влиял на эффекты ожирения.

Следующие измерения проводили уже после рождения детенышей в возрасте 8 недель. На стандартной диете у самцов-потомков мышей с ожирением были выше уровни инсулина, нарушены толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Авторы также отмечают периферическую инсулинорезистентность. У самок, родившихся от мышей с ожирением, таких изменений в фенотипе не было.

Другую группу потомков перевели на высокожировую диету в возрасте 3 недель. Самцы набирали больше веса, у них были повышены уровни глюкозы и инсулина. У них же сильнее снижалась толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. На самок материнское ожирение, по-видимому, влияние не оказывало.

Авторы изолировали и проанализировали sEV из плазмы беременных самок. Они были обогащены экзосомами. Эти sEV системно вводили беременным самкам на стандартной диете. У самок не менялся вес, аппетит, уровни липидов, глюкозы и инсулина крови. Но у потомства (независимо от пола) был значительно повышен уровень глюкозы. У взрослых потомков-самцов (но не у самок) были нарушены толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Того же эффекта можно добиться с помощью sEV от беременных женщин с ожирением.

Дальнейшие опыты показали, что sEV преодолевали плацентарный барьер, накапливались в печени плода и перепрограммировали экспрессию гепатоцитов.

В sEV беременных мышей с ожирением были повышены уровни 27 микроРНК. Уровни 20 микроРНК были повышены в печени потомков мышей с ожирением. Три микроРНК пересекались между этими группами — miR-24-3p, miR-22-3p и miR-29a-3p. Авторы сосредоточились на miR-29a-3p, так как ее также обнаруживали у беременных женщин с ожирением. Эта микроРНК накапливалась в печени плода при введении беременной мыши.

Исследователи экспрессировали miR-29a-3p в клетках 293T и изолировали sEV, содержащие эту микроРНК. При введении беременным мышам miR-29a-3p не влияла на их метаболические параметры. Но вот у потомства были выше уровни глюкозы и инсулина, нарушена толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину.

Какое влияние эта микроРНК оказывает на печень плода? Она подавляет экспрессию эпигенетических регуляторов на посттранскрипционном уровне, нарушает гомеостаз метилирования ДНК в печени, что приводит к аберрантной экспрессии локуса Pgc-1α (важного компонента метаболизма глюкозы в печени) и преждевременной активации печеночного глюконеогенеза. Предотвратить развитие метаболических аномалий у потомства можно с помощью anti-miR-29a.

Таким образом, материнские sEV и содержащиеся в них микроРНК эпигенетически перепрограммируют печень плода. Вероятно, именно так материнский метаболический стресс влияет на развитие метаболических заболеваний у потомства. sEV способствуют коммуникации между организмом матери и плода, а miR29a-3p — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства.

Число сердечно-сосудистых заболеваний у беременных увеличилось в последние десятилетия