Мышам с ожирением мешает похудеть нарушенный сплайсинг в макрофагах жировой ткани

Для ожирения характерна метаболическая «инерция» — оно вызывает долговременные изменения в физиологии и метаболических сетях, которые способствуют сохранению жировых запасов даже после того, как пациент изменяет рацион и образ жизни, а также новому набору веса. (См. выступление Екатерины Шестаковой в лектории «Метафаза».) Ученые из Японии показали, что ожирение формирует эпигенетическую память в макрофагах жировой ткани. В экспрессии их генов происходят долговременные изменения, которые сохраняют провоспалительный фенотип макрофагов (состояние, поддерживающее и усиливающее воспаление) даже после перехода на низкожировую диету и снижения веса.

Когда объем жировой ткани уменьшается, задача макрофагов — эффероцитоз, то есть поглощение погибающих клеток без развития воспаления. Японские исследователи нашли фактор, который ограничивает эффероцитоз в макрофагах во время снижения веса —нарушение сплайсинга мРНК, вызванное дисфункцией белка CWC22. Это ключевой белок, необходимый для соединения экзонов — кодирующих белок участков мРНК. Макрофаги, в которых нарушена активность CWC22, хуже справляются с расщеплением жира, очисткой ткани от «мусора». Мыши с нокаутом гена этого белка медленнее снижали вес после окончания высококалорийной диеты. А когда авторы разделили на группы обычных мышей в зависимости от того, с какой скоростью они теряли вес, у худеющих медленно белок CWC22 в меньшем количестве присутствовал в ядре (где и происходит сплайсинг мРНК).

С помощью мультиомиксных и генно-таргетных подходов авторы статьи в Science Translational Medicine показали, что среди генов, в которых сплайсинг был изменен ожирением, 51,9% остались измененными после снижения веса. Такие стойкие модификации сплайсинга могут быть важной составляющей клеточной памяти об ожирении. И около четверти этих изменений зависит от активности CWC22.

Например, ген Scarb1 кодирует два рецептора для поглощения липопротеинов высокой плотности — SR-BI и SR-BII, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга. Макрофаг лучше поглощает жиры, когда экспрессируется только одна из форм. А при ожирении пропуск экзона в гене Scarb1 увеличивал продукцию SR-BII, образовывались нестабильные гетеродимеры SR-BI/SR-BII, которые быстро направлялись на деградацию. В результате снижался уровень рецептора SR-BI на поверхности макрофагов, угнетался эффероцитоз, из погибших клеток хуже высвобождался инозин — соединение, регулирующее липолиз, в частности, способное индуцировать его в белом жире. Авторы восстановили у мышей с нокаутом Cwc22 сплайсинг Scarb1 с помощью антисмыслового олигонуклеотида, и у животных нормализовались экспрессия SR-BI, эффероцитоз и скорость снижения массы жира.

Наконец, авторы провели иммуногистохимический анализ образцов жировой ткани, полученных от худых людей и от страдающих ожирением, чтобы посмотреть, отличается ли у них экспрессия и клеточная локализация CWC22. Оказалось, что у худых CWC22 в макрофагах жировой ткани перемещается в ядро, а у людей с ожирением значительная его часть находится вне ядра, как и у медленно худевших мышей.

Таким образом, одна из причин затрудненного снижения веса у индивида с ожирением — аберрантный альтернативный сплайсинг в макрофагах. По мнению авторов, таргетная терапия, нормализующая механизмы сплайсинга, может стереть «память» об ожирении и ускорить похудение.

Потеря веса снижает число сенесцентных клеток в жировой ткани

Эффект «йо-йо» при похудении связан с эпигенетической памятью адипоцитов