Эволюция регенерации на «Метафазе»

Двадцать восьмого марта состоялась третья лекция просветительского проекта «Метафаза». Андрей Владимирович Ельчанинов, д.м.н., доцент, заведующий лабораторией роста и развития НИИ морфологии человека им. академика А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» рассказал о происхождении и природе регенерации, ее связи с процессами развития организма, роли различных факторов в эволюции регенерационной способности. Андрей Владимирович объяснил, по каким причинам регенераторный потенциал у животных может снижаться и какие могут быть подходы к его реактивации. Значение регенерации как свойства живых организмов подчеркнуто во вступительной цитате, принадлежавшей классику учения о регенерации Ричарду Госсу: «Если бы не было регенерации, то не было бы и жизни. Если бы все регенерировало, то не было бы смерти».

Первые экспериментальные исследования регенерации начаты в XVIII веке. Высказывались два противоположных мнения о ее происхождении: регенерация рассматривалась как первичное свойство всех живых систем или как приобретенный адаптивный признак. Сторонником первой версии был, в частности, Томас Хант Морган, второй — Август Вейсман. Морган ввел термины «морфаллаксис» и «эпиморфоз». Морфаллаксис характерен для беспозвоночных животных, это регенерация, которая происходит за счет перестройки поврежденного организма и его последующего роста. Например, так регенерирует гидра. Эпиморфоз — тип регенерации, протекающий с образованием регенерационной бластемы, то есть массы клеток с высокой пролиферативной способностью; при этом утраченная часть отрастает без изменений оставшейся части. Так происходит регенерация конечностей у хвостатых амфибий. Накопленные в настоящее время экспериментальные данные говорят о том, что регенерация путем эпиморфоза содержит черты морфаллаксиса и наоборот, при регенерации путем морфоллаксиса в области раневой поверхности идет накопление малодифференцированных клеток, то есть формируется раневая бластема.

При всем разнообразии клеточных механизмов образования бластем у позвоночных и беспозвоночных животных в них можно видеть сходные регуляторные элементы. Помимо сходства регенерации у разных животных данный процесс имеет ряд сходных черт с процессами эмбрионального развития, бесполого размножения и роста. Одним из первых эту идею высказал русский зоолог К.Н. Давыдов (1877–1960). Он сравнивал процессы регенерации и эмбрионального развития у кишечнодышащих червей Ptychodera minuta и Ptychodera clavigera. Идеи К.Н. Давыдова были продолжены в работах таких отечественных ученых, как М.А. Воронцова (1902–1956) и Л.Д. Лиознер (1909–1979), которые постоянно подчеркивали связь регенерации и других процессов развития, а также в трудах Б.П. Токина (1900–1984), который полагал, что восстановление всего тела из фрагмента можно рассматривать как вариант бесполого размножения.

В настоящее время идея связи эмбрионального развития и регенерации нашла подтверждения в исследованиях молекулярных механизмов регенерации. У различных видов обнаружены сходные регуляторные каскады, влияющие на регенерацию. Это прежде всего Ca²⁺-сигналинг, активация MAPK-киназных сигнальных каскадов, опухолевых супрессоров и генов раннего ответа. Механизмы регенерации у разных групп животных имеют как общие, так и таксонспецифические черты. Так у некоторых видов обнаружены так называемые специфичные «мастер-гены» регенерации: ген fgf20 (регулятор регенерации плавников у Danio rerio), ген Prod1, характерного для регенерации конечностей у тритонов и саламандр.

Заметное сходство между регенерацией и другими процессами развития в настоящее время объясняется следующим образом. Регенерация представляет собой так называемый эпифеномен, то есть в ходе данного процесса задействуются те или иные компоненты уже имеющихся у всех организмов метаболических процессов, процессов роста и развития. Эти процессы у всех организмов сходны, учитывая известную степень родства между всеми живыми организма. Отсюда сходство процессов регенерации у разных животных, а имеющиеся различия отражают эволюционную историю организмов того или иного вида. Почему представители одних видов легче и полнее задействуют молчащие механизмы эмбрионального развития в постэмбриональном развитии по сравнению с другими, остается загадкой. Здесь мы вплотную подошли к причинам, влияющим на изменение регенерационной способности в ходе эволюции.

В ходе развития учения о регенерации назывались разные факторы, влияющие на поддержание, ослабление или усиление регенерационной способности в ходе эволюции животных. Одним из таких факторов называли частоту повреждения того или иного органа. Однако сразу же были обнаружены примеры редко повреждаемых органов, которые хорошо регенерируют. В общем случае регенерация возможна, когда ее преимущества перевешивают возможные негативные последствия затрат, а также существования функционально незрелых и обременительных промежуточных структур или неполное либо девиантное восстановление при атипичной регенерации.

Если рассмотреть распространенность регенерационной способности у современных животных, то можно отметить, что тенденция к ее снижению является наиболее выраженной. Усиление регенеративной способности встречается редко. В качестве примеров можно назвать усиление регенеративной способности мышечных тканей печени у млекопитающих и птиц по сравнению с амфибиями, конечностей у членистоногих по сравнению с другими экдизозойными, регенерацию хвоста у ящериц и регенерацию кожи у иглистых мышей.

В данном месте можно сделать оговорку. В ходе эволюции часто снижается прежде всего масштаб регенерации: многие животные теряют способность восстанавливать комплекс органов (хвост, конечность) или тот или иной орган целиком. Однако способность к тканевой, клеточной и субклеточной регенерации не только сохраняется, но даже усиливается.

Среди факторов, которые привели к снижению регенерационной способность у животных в настоящее время называют ряд взаимосвязанных процессов. Это приобретение в ходе эволюции развитого адаптивного иммунитета, прежде всего клеточного, появление выраженной воспалительной реакции, приобретение теплокровности и снижение фенотипической пластичности клеток. Фактически животные в ходе эволюции были поставлены перед выбором. Приобрести теплокровность, сохранить высокую фенотипическую пластичность и способность к регенерации, но получить повышенную склонность к формированию злокачественных опухолей — или уменьшить число малодифференцированных клеток до приемлемого минимума, резко ограничить пластичность клеток и получить высокий уровень метаболизма, который теперь не грозит неконтролируемым онкогенезом. Эволюция «сделала свой выбор». К сожалению, полностью избавиться от злокачественных опухолей не удалось. Таков груз, которые получили млекопитающие…

Докладчик перечислил «недостатки» регенерации у млекопитающих. По сравнению, например, с амфибиями у них уменьшен масштаб регенерации (не могут регенерировать конечности, при этом хорошо выражена регенерация клеток, тканей и паренхиматозных органов). Плохо восстанавливаются краевые дефекты — кончики пальцев, ушей. Паренхиматозные органы регенерируют по типу регенерационной гипертрофии (то есть увеличиваются в размере без сохранения формы), репарация протекает с образованием рубца.

Первым, кто попытался обойти ограничения, наложенные эволюцией на регенерационные способности у различных животных, в том числе у млекопитающих, был Л.В. Полежаев (1910–2000), изучавший регенерацию мышечной, нервной и костных тканей у млекопитающих. Среди обнадеживающих находок последних лет можно отметить, что у млекопитающих сохранены гены, которые регулируют регенерацию у низших позвоночных, однако эти гены активны только в пренатальном периоде.

Как это можно использовать на практике? Известный японский ученый Синъя Яманака изучал транскрипционные факторы, характерные для раннего эмбрионального периода, чтобы получить индуцированные плюрипотентные стволовые клеток. На модели фибробластов человека ему удалось показать ключевую роль четырех факторов транскрипции — SOX2, Oct-3/4, Klf4, c-Myc — в индукции плюрипотенции соматических клеток человека. Такие клетки рассматривают как перспективный инструмент для лечения дегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и синдром Гентингтона. Однако необходимы дальнейшие исследования безопасности подобных подходов.

В заключение Андрей Владимирович перечислил следующие аспекты эволюции регенерационной способности животных:

• Необходимо выделять несколько форм регенераторного процесса в зависимости от уровня организации и отдельно рассматривать эволюцию каждого из них. При этом становится очевидным, что эволюция регенерации — не однонаправленный процесс, ведущий только к ее ослаблению. У разных групп животных на первый план выступают разные формы регенерации, но она никогда не исчезает полностью. Млекопитающие не способны образовывать целый организм из части или восстанавливать ампутированные конечности, но у них хорошо развита регенерация, характеризующаяся внутренним формообразованием.
• Снижение способности к регенерации часто наблюдается в ходе эволюции, но это не единственная тенденция. Возможные причины снижения — приобретение теплокровности и выраженного адаптивного иммунитета, снижение пластичности клеток.
• Регенерационная способность по-прежнему изучена на ограниченном числе видов животных. Так, данные о регенерации патологически измененных органов получены главным образом в опытах на млекопитающих. Данные по другим группам позвоночных и тем более беспозвоночных животных отсутствуют.

Больше узнать об эволюции регенерации можно из статьи Андрея Ельчанинова и соавторов, опубликованной в журнале Frontiers of Ecology and Evolution в 2021 году.

Другие лекции «Метафазы»

«Метафаза» рассказала об индуцированных плюрипотентных стволовых клетках

В «Зарядье» состоялась первая лекция просветительского проекта «Метафаза»