Фаговая терапия временно помогла при энтерококковой бактериемии

Enterococcus faecium — представитель нормальной микробиоты кишечника человека, но при ослабленном иммунитете эта бактерия может стать патогенной. Из-за приобретенной антибиотикорезистентности у врачей мало опций для лечения E. faecium. Так, большинство изолятов, выделенных в США, уже не реагируют на ванкомицин. Решением может стать терапия бактериофагами, но пока существует мало сведений об использовании фагов при лечении E. faecium. Ученые из Питтсбургского университета (США) и коллабораторы сообщили об опыте применения бактериофагов при лечении пациентки с рецидивирующей бактериемией E. faecium.

Пациентке на момент лечения было 57 лет. В анамнезе: шунтирование желудка в качестве терапии избыточного веса, рецидивирующие Гр- инфекции мочевыводящих путей и легких, умеренная иммуносупрессия на фоне лечения синдрома Шегрена (аутоиммунное заболевание, поражающее соединительную ткань) и недостаточности надпочечников. С 2013 года ее наблюдали в связи с повторяющейся бактериемией E. faecium. Несмотря на все проведенные диагностические мероприятия, очаг инфекции так и не был обнаружен, но авторы предположили, что источник находится в микробиоте кишечника. Женщину несколько раз госпитализировали. При этом с годами увеличивалась частота госпитализаций и продолжительность лечения. В 2020 году, несмотря на лечение антибиотиками, E. faecium персистировала в кровотоке в течение 26 дней. Врачи решили попробовать фаговую терапию.

В сточных водах ученые обнаружили сифовирусный (siphovirus) бактериофаг Φ9184, который оказался эффективным против изолята E. faecium пациентки. После одобрения FDA и подготовки вируса его добавили к антибиотиковой терапии в дозе 1*10⁹ бляшкообразующих (БОЕ) единиц. Фаг вводили трижды в день внутривенно и перорально, чтобы достичь предполагаемый очаг инфекции. Бактериемия разрешилась через 24 часа после первого введения, и вскоре женщину выписали, чтобы продолжить лечение амбулаторно. Однако даже так инфекция не исчезла полностью, и врачам пришлось перебирать препараты, чтобы достичь полного излечения. Тогда они попробовали добавить к схеме лечения другой фаг ΦHi3 в дозе 2*10⁹ БОЕ. При такой терапии у пациентки не обнаруживалось бактерий в крови в течение четырех месяцев. Это значительно повысило ее качество жизни.

Секвенирование генома E. faecium подтвердило предположение врачей о том, что источником бактериемии был кишечник пациентки. Дополнительный анализ геномов колоний из кала, собранного в разные промежутки времени, показал, что использование тигециклина и (или) добавление ΦHi3 к Φ9184 подавляло рост E. faecium в кишечнике и предотвращало рецидивы бактериемий в течение 147 дней.

Однако через полгода инфекция E. faecium опять обострилась, а сочетание фагов и антибиотиков перестало быть эффективным.

Ни у одного клинического изолята не развилась резистентность к фаговой терапии. Также не было замечено антагонизма между препаратами и фагами. Почему тогда бактериофаги перестали работать?

Ученые предположили, что все дело в иммунной системе пациентки. Сыворотка, полученная на 27 день после начала ΦHi3-терапии, вызывала почти 100-кратное снижение эффективности посева (efficiency of plating, EOP) — количества бляшек, которое способна произвести фаговая культура. Другие образцы, полученные после 27 дней, полностью нейтрализовывали активность бактериофагов. При этом возросли титры IgG против Φ9184 и ΦHi3.

Таким образом, переход от монотерапии Φ9184 к сочетанию Φ9184 и ΦHi3 и (или) удвоение дозы вызвали противовирусный иммунный ответ, подавляющий активность фагов и способствующий развитию энтерококковой инфекции. Фаговая терапия была прекращена через шесть месяцев. У пациентки периодически возникала бактериемия, и через 7,5 месяцев после окончания лечения она погибла от пневмонии.

Этот случай подтверждает, что у использования бактериофагов есть как достоинства, так и недостатки, на которые необходимо обращать внимание. В рамках будущих исследований следует наблюдать за изменениями микробиома, а также за иммунным ответом пациента, чтобы фаговая терапия была максимально эффективной.

Бактерии и бактериофаги кишечника защищают от реакции «трансплантат против хозяина»